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Platelets As Immune Sensors and Effectors: New Biology
血小板作为免疫传感器和效应器:新的生物学
演讲者: University of Utah school of medicine  Guy. A. Zimmerman

血小板是主要的止血效应细胞。激活的血小板是病理性血栓形成的主要效应细胞。

在类风湿性关节炎(RA)中,血小板被激活并且可能是效应细胞。在RA中,血小板和血小板标志物在发炎的滑膜中聚集(放射标记血小板;免疫组化;滑液分析)。在RA中,循环血小板被激活:表面P-选择素增多;血小板-单核细胞和血小板-PMN聚集物增多;脱颗粒标志物增多(可溶性CD40L);血小板微粒增多。循环血小板对额外刺激具有高度反应性。在RA中,血小板可能是动脉粥样硬化加快的效应器。

在系统性红斑狼疮(SLE)中,血小板被激活并且可能是效应细胞。在SLE中,循环血小板被激活:表面P选择素增多;血小板-单核细胞和血小板-树突状细胞聚集物增多;血栓素(TXA2)水平升高;血小板脱颗粒标志物(β-TbG;可溶性CD40L)增多。血小板转录组和蛋白质组发生改变。在SLE中,血小板可能是肾损伤、深静脉血栓形成、动脉粥样硬化加快的效应器。

在以下多种风湿综合征中,血小板被激活并且可能是疾病的细胞效应器:类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、强直性脊椎炎、银屑病性关节炎、幼年特发性关节炎、Behcet 病、Wegener肉芽肿和巨细胞动脉炎。在类风湿性关节炎中,血小板在发炎的滑液中聚集并形成微血栓。

血小板既有传统的止血活性,也有非传统的活性和特征。传统的止血活性包括:粘附、聚集、脱颗粒、TXA2合成、血块稳定和血块凝缩。非传统的活性和特征包括:病原体和免疫传感系统及反应通路;炎症性、免疫性和抗菌效应器活性;与白细胞之间存在信号传导相互作用;血管外细胞-细胞信号传导;裂殖、分裂;广泛、功能性转录组;动态蛋白质组;复杂炎症性和免疫相互作用的能力。

人类血小板是病原体和免疫信号的传感器。血小板上的GPVI非共价结合可向成纤维细胞样滑膜细胞传导信号,触发释放介导滑膜炎症的微粒。

在系统性红斑狼疮中,FcγRIIa激活的血小板可诱导浆细胞样树突状细胞(DC)分泌干扰素α(IFN-α)。

人类血小板表达多种具有炎症性、免疫性和抗菌活性的因子。激活的血小板与多个类别的白细胞相互作用并向其传导信号。血小板可诱导中性粒细胞胞外陷阱(NET)形成,这是炎症性损伤和免疫扩增的潜在机制。激活的人类血小板可诱导单核细胞表达新的炎症性基因。此外,激活的人类血小板可诱导构成性mRNA的翻译和新蛋白的合成。人类血小板对Bcl-3 mRNA的信号依赖性翻译由雷帕霉素靶蛋白(mTOR)调节。循环人类血小板具有转录组,在激活信号的刺激下,可翻译mRNAs和改变其蛋白质组。

血小板具有广泛的复杂转录组。激活的人类血小板可诱导mRNAs的翻译和多种蛋白的合成。激活的人类血小板新合成或促进合成的蛋白包括:B细胞淋巴瘤3(Bcl-3)、白细胞介素-1β(IL-1β)、组织因子(TF)、金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)、纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)、环氧化酶-1(COX-1)、环氧化酶-2(COX-2)、SVCT2抗坏血酸转运蛋白、Orai1(成孔Ca2+通道蛋白)。

在体外血块模型中,激活的血小板可快速合成IL-1β。人类血小板表达前体mRNAs,在激活信号的刺激下可将这些转录本中的一些转录本加工成成熟mRNAs。未激活的人类血小板表达白细胞介素1β(1L-1β)前体信使RNA。

人类血小板表达IL-1β前体mRNA,并在激活后将其剪接成成熟mRNA,后者被翻译成IL-1β蛋白。人类血小板所具有的功能性剪接体可在激活信号刺激下将前体mRNA转录本转换成成熟mRNAs。关键的剪接体成分存在于巨核细胞和循环人类血小板中。

人类血小板具有一条此前未被识别的激活依赖性剪接通路,该通路可将血小板转录组中的前体mRNAs加工成功能性蛋白。激活的人类血小板所合成的IL-1β可诱导人类内皮细胞表达粘附分子、释放细胞因子和结合PMN。促炎性血小板微粒中的IL-1可诱导成纤维细胞样滑膜细胞释放IL-8。

人类血小板是全身炎症性和传染性综合征的循环传感器和效应器。登革热病毒是一种在全球范围内由蚊子传播的病原体,并且在美洲大陆再度成为传染性威胁。登革热可累及肌肉、肌腱、关节和骨骼,因此所有风湿病医生需留意这种疾病。在登革热患者中,IL-1β蛋白存在于循环血小板和血小板微粒中。登革热病毒(DENV2)可诱导来自健康人类受试者的血小板合成IL-1β。登革热病毒可诱导人类血小板的激活及IL-1β的合成和加工。登革热病毒激活的人类血小板的微粒可通过IL-1β依赖性方式诱导内皮单层通透性增加。登革热患者中增加的血管通透性与血小板IL-1β、微粒IL-1β和血小板半胱氨酸蛋白酶-1活性相关。在复杂性登革热中,血小板IL-1β可能是内皮通透性增加和血管渗漏的介质。

总而言之,在炎症性、传染性和血栓性疾病中,血小板转录组和蛋白质组发生改变。血小板的活性可介导炎症性、免疫性和传染性疾病。