Role of the inflammasome in inflammatory arthritis

炎症小体在炎症性关节炎中的作用

演讲者: Inflammation Research Center  Mohamed Lamkanfi

炎症小体驱动IL-1β/IL-18分泌和促炎症的程序性细胞死亡（pyroptosis）。炎症小体分典型和非典型两类，而典型炎症小体又可分为两种。炎症小体成分包括平台蛋白（platform proteins）、接头蛋白（adaptor proteins）和效应蛋白（effector proteins）。炎症小体在自身炎症中的作用正日益受到关注。NLRP3突变可导致Cryopyrin相关周期性综合征（CAPS）。既往研究显示，炎症小体与类风湿关节炎、痛风性关节炎、全身性幼年特发性关节炎（sJIA）有关。

几年前，讲者及其同事在小鼠体内模型中对炎症小体在炎症性关节炎中的作用进行了探讨。结果显示，在胶原诱导性关节炎中，炎症小体并非必需。髓系细胞A20/TNFAIP3特异性缺失的小鼠可自发出现炎症性关节炎。既往研究显示，A20对NLRP3炎症小体的负向调节可预防发生关节炎。A20/TNFAIP3变异与类风湿关节炎（RA）和幼年特发性关节炎（JIA）相关。讲者认为，幼年性和类风湿关节炎的体内模型有助于优先筛选出靶向于炎症小体/IL-1轴的重要临床前疾病修饰抗风湿治疗（DMART）候选药物。

 

Nlrp3缺失可保护A20^myel-KO小鼠免于发生关节炎。Casp1缺失可保护A20^myel-KO小鼠免于发生类风湿关节炎。IL1-R1缺失可抑制关节炎表型。循环TNF和IL-17并不依赖于Nlrp3炎症小体。TNF中和不能预防关节炎，TNF-R1缺失也不能预防关节炎。循环IL-6是Nlrp3炎症小体的下游。IL-6中和可预防发生关节炎。

 

炎症性关节炎为什么由Nlrp3炎症小体介导？讲者通过在小鼠模型中研究发现，在A20^myel-KO巨噬细胞中，NLRP3炎症小体信号增强。在A20^myel-KO巨噬细胞中，NLRC4和AIM2炎症小体正常。A20可抑制NF-κB活化。在A20^myel-KO巨噬细胞中，Nlrp3表达增加。

 

IL-18缺失可提供中等预防关节炎的作用。既往研究显示，格列本脲可抑制Cryopyrin/Nalp3炎症小体。格列本脲类似物具有较强效力。MCC950可抑制NLRP3炎症小体分泌IL-1β和IL-18，但不能抑制NLRC4炎症小体。MCC950可降低A20^myel-KO小鼠的血清IL18水平。