Resolved: Routine low dose steriod use in the management of RA is not warranted, either during the first 6 months or during the longer term

问题解决：低剂量类固醇在RA管理中并非必需，不管是在最初6个月治疗期间还是在更长期的治疗期间

演讲者: Northwestern University Feinberg School of Medicine  Eric M. Ruderman

最初6个月期间使用低剂量类固醇的潜在获益包括降低疾病活动性、更快速地改善病情、抑制结构性损害、以及在一开始就可预防损害等。不过，既往研究对低剂量泼尼松龙方案和甲氨蝶呤方案进行的比较并未发现两者在疾病活动性和结构性损害方面存在差异。在一项1995年进行的2年随机对照试验中，研究者在128例患者中对泼尼松龙7.5 mg和安慰剂进行了比较，结果显示在最初6个月，与安慰剂相比，泼尼松龙的确可改善疾病活动性。但需注意的是，这些患者接受了DMARD治疗：有30%的患者使用D-青霉胺，26%使用柳氮磺胺吡啶，8%肌内注射金制剂，4%使用甲氨蝶呤。放在今天来看，没有多少人会使用D-青霉胺和金制剂了，所以讲者认为这种研究的结果对于目前的治疗不太具有指导意义。

 

讲者（Ruderman医生）认同在最初6个月治疗期间使用低剂量泼尼松龙可更快地改善疾病活动性，但代价是有副作用。2009年的一项Cochrane综述指出，在RA患者中，可间歇性使用低剂量（不超过15 mg/d）泼尼松龙，特别是疾病无法通过其他方法控制的情况下。但需考虑不良事件风险，尤其是骨折和感染风险。另外，既往研究显示，长期（2年）使用泼尼松龙还可导致体重增加。

 

总而言之，低剂量泼尼松龙可能在治疗最初6个月期间是有价值的。大部分支持使用这种方法治疗所有患者的数据来自那些今天看来不再具有重要意义的研究。副作用可能比较少，但并非没有。因此，对于那些疾病活动性较高导致日常生活功能受到影响的患者，可保留使用泼尼松龙，但泼尼松龙不适合作为标准治疗。

 

在辩论环节中，Boers医生表示，Ruderman医生使用旧的研究数据来说明低剂量泼尼松龙没有多大益处，但在过去，那些研究中所用的对照药物和比较方法在当时是有效的、被认可的，而且Ruderman医生使用旧的研究数据的目的并不是想要说明泼尼松龙的益处，而是想说明泼尼松龙的副作用。就目前而言，在目前的研究中，糖皮质激素优于生物制剂。另外，Ruderman医生使用的数据是2年长期用药的数据，而不是6个月的数据，Ruderman医生引用的不良事件数据并非都是在最初6个月内获得，这显然有悖这次的辩论主题。Boers医生认为泼尼松龙的副作用非常小，不过其患者提到的有关泼尼松龙的一种副作用是该药可增加饥饿感，特别是在晚上。Boers医生告诫患者，在接受这种治疗方案时，的确会有饥饿感，不要相信身体发出的这种信号，因为这种信号是错误的，通过这种患者教育其实可以减少体重增加的人数。

 

Eric医生回击道，RA是一种终身性疾病，我们需要对患者进行长期治疗，而不只是治疗6个月。在体重增加方面，Ruderman医生表示，要让患者在有饥饿感时不要吃那么多，这对他们而言其实比较有挑战性，比较难控制。Maarten医生虽然说到低剂量泼尼松龙导致糖耐量降低，但他没有提到，有些受试者因为糖耐量降低发展成为糖尿病。Ruderman医生认为最初6个月观察到的症状改善并不能否认副作用的存在。另外，Ruderman医生认为成本低并不能成为支持使用某种药物作为标准治疗的全部理由。

 

在提问环节中，有与会者提问两位医生是否认为因为类风湿结节患者存在糖皮质激素不足，所以才应使用糖皮质激素进行治疗。两位医生均回答表示不知道自己诊治的RA患者是否存在糖皮质激素不足，没有这方面的数据和经验。该提问者表示其研究显示约有20%的RA女性存在糖皮质激素不足，但糖皮质激素的使用还是应该根据患者具体情况决定。还有与会者提问最初6个月内的类固醇使用是否会影响免疫接种计划。Ruderman医生认为不会。Boers医生也认为在低剂量使用类固醇的情况下不需要担心免疫接种问题。

 

在投票环节中，会议主持人让与会者通过鼓掌的方式对两位医生的论点进行投票，最后是多数与会者支持Boers医生所说的在最初6个月使用低剂量类固醇的论点。接着，会议主持人向两位医生提问，在1~3年长期治疗中应不应该使用糖皮质激素？

 

Ruderman医生最先阐述了有关12~36个月长期治疗的研究数据。他表示，类固醇治疗在疾病活动性方面的相对获益在6个月后就会消失，表明类固醇治疗的获益不持久。在结构性损害方面，有研究显示，2年时泼尼松龙组的平均Sharp侵蚀评分比安慰剂组低0.87个单位。因此Ruderman医生认为从长期用药角度来看，泼尼松龙不仅获益不大，反而可导致一些不良事件。既往研究显示泼尼松龙增加患者因肺炎住院的风险，并且这种风险与剂量相关，甚至在剂量＜5 mg时也存在。在泼尼松龙剂量＞10 mg/d的情况下，总体感染风险增加，并且在任何剂量水平均观察到机会感染风险增加。泼尼松龙的使用与感染相关，风险比（HR）为2.03（1.37~3.00）。另外，即使在正处于缓解阶段的患者中也观察到风险增加。研究还显示，类固醇的使用可导致心血管事件（心梗住院、慢性心衰、心绞痛等）风险增加。荟萃分析显示，TNF抑制剂和甲氨蝶呤与心血管事件风险降低相关，而NSAID和类固醇与心血管事件风险增加相关。泼尼松龙的使用与心梗独立相关。泼尼松龙剂量≥8 mg/d与心血管和总死亡率增加呈剂量依赖性相关。在当前使用和未使用皮质类固醇的RA患者中，校正后死亡率分别为5.7%和2.6%。前瞻性分析显示，在接受泼尼松龙治疗的RA患者中，校正倾向评分后的死亡风险较高：HR 2.83（1.03~7.76）。另外，泼尼松龙可抵消甲氨蝶呤的有益作用。有研究观察到一些对生命没有威胁但仍显著影响患者的不良反应呈线性模式。有研究者指出，要想了解糖皮质激素的真正获益/危害平衡和糖皮质激素在治疗领域中的地位，需要进行样本量足够大且持续时间够长的实用性研究。Ruderman医生的结论是，治疗最初6个月内观察到的泼尼松龙的任何临床获益将随着治疗的继续而逐渐消失，尤其是在应用目前的积极DMARD达标治疗方法的情况下。在积极使用DMARD的影响下，泼尼松龙提供的一些轻微结构获益可能会消失。长期使用泼尼松龙（即使剂量较低）与显著的潜在毒性相关。低剂量类固醇在RA的长期管理中没有作用。

 

接着，持不同意见的Boers医生认为连续低剂量糖皮质激素应成为12~36个月RA管理的一部分。调查显示，在不同的医疗中心，30%~80%的RA患者使用低剂量糖皮质激素。在大型试验中，50%的患者使用糖皮质激素。在所有其他自身免疫性疾病中，不管是在高剂量还是低剂量水平糖皮质激素均不会产生令人不安的问题。虽然糖皮质激素可能导致骨质疏松，但这种风险可以预防。好消息是，最新的ACR指南中提到了糖皮质激素，但坏消息是指南建议糖皮质激素的用量应尽可能低，使用时间应尽可能短，这主要是由于目前仍缺乏长期安全性研究数据。在大部分试验中，长期（2年）使用糖皮质激素可产生持续获益，帮助患者改善症状、降低疾病活动性及减少结构性损害和减缓放射学进展。目前尚没有临床试验证据表明糖皮质激素具有显著危害。另外，试验设计质量的好坏也与糖皮质激素的风险相关，设计质量较差的试验往往得出糖皮质激素存在较多风险的结论。目前在已发表的有关泼尼松龙的论文方面，很难找到有关这种药物的好消息，表明存在发表偏倚。Tarp对涉及近5000例患者的66项随机对照试验进行回顾发现，类固醇[中位剂量6.2 mg/d（IQR 2~13.9）]治疗方案[中位用药时间24周（IQR 1~104）]和非类固醇治疗方案相比，除了肾功能障碍和退出研究这两个结局之外，在糖尿病、骨质疏松、心血管疾病、高血压、感染等不良结局方面的差异不大。Boers医生在危害方面得出的结论是，在高剂量水平长时间使用糖皮质激素可增加不良事件的风险。然而，在剂量≤7.5 mg/d水平长期用药时，诸如骨质疏松、糖尿病、高血压和感染这样的风险是可被管理且可被治疗的！不过还需更佳的风险数据。

 

Ruderman医生表示，Boers医生引用的试验数据可能来自某个特定患者人群，因此无法将有关糖皮质激素副作用的结论外推至其他人群。另外，Boers医生引用的观察性数据受到适应证混杂（confounding by indication）因素的影响。

 

Boers医生表示，随机对照试验纳入的患者人群确实是经过挑选的，他们可能病情较为严重，需要糖皮质激素治疗。虽然说随机对照试验的证据有限，但近5000例患者的样本量得出的证据显示类固醇治疗方案和非类固醇治疗方案在不良结局方面没有真正差异。在观察性研究方面，上面已经说到设计质量的好坏可在一定程度上解释风险的存在。

 

在最后的投票环节中，会议主持人再次让与会者通过鼓掌的方式对两位医生的论点进行投票，最后多数与会者仍支持Boers医生所说的在1~3年长期治疗中应使用低剂量类固醇的论点。