Complexities of Adopting Biosimilars in the United States

在美国采用生物相似药的复杂性

演讲者: University of Massachusetts Medical School  Jonathan Kay

临床医生可能对生物相似药（biosimilars）存在4种担忧：生物相似药是否与最初获批的生物药物一样有效？生物相似药是否与最初获批的生物药物一样安全？如果药师使用生物相似药代替处方的生物药物，患者是否会受到不良影响？对于我们的患者，生物相似药的供应是否会降低靶向生物治疗的高昂费用？

 

从定义上来看，生物相似药是不再受到专利保护的生物药物的合法复制品。生物相似药已经过严格的分析和临床评估并与其参考产品进行了比较，而且重要的是，监管部门根据特定的生物相似药评估途径已批准生物相似药。

 

生物相似药既不是“第二代”生物药物，也不是非专利药物（generic drugs）。生物相似药比小分子药物更复杂。生物相似药也不是生物模拟药（biomimic）。什么是生物模拟药呢？生物模拟药是未根据针对生物相似药的监管指南开发、评估或批准的生物药物的复制品，其可能与原始药物在主要结构上存在差异，而且剂型、剂量/用药方案、有效性、安全性和免疫原性方面也与原始药物存在差异。目前上市的基于生物药物研发的用于治疗炎症性疾病的“生物模拟药”包括上海中信国健药业股份有限公司生产的益赛普。

 

CT-P13（Remsima™；Inflectra™）是英夫利西单抗的生物相似药，是首个获批的生物相似单克隆抗体，在2012年7月23日获得韩国食品药品安全部批准，接着在2013年至2015年分别在欧洲、哥伦比亚、加拿大、日本、德国、英国、澳大利亚等70多个国家获批上市，但尚未在美国获批上市。CT-P13在韩国上市后，英夫利西单抗品牌药及其生物相似药的使用率均出现增加，并且依那西普和阿达木单抗使用率下降。

 

BOW015也是获批的英夫利西单抗的生物相似药，由EPIRUS Biopharmaceuticals公司开发，在印度孟买的工厂生产，并在印度获批上市。HD203是首个获批的依那西普生物相似药。ZRC-3197是首个获批的阿达木单抗生物相似药。截至2015年7月，目前处于开发阶段的用于治疗炎症性疾病的生物相似药数量如下：阿达木单抗（12种）、依那西普（9种）、英夫利西单抗（5种）、托珠单抗（tocilizumab，2种）、利妥昔单抗（rituximab，7种）。

 

生物药物（原始药物和生物相似药）是复杂的蛋白，有4层蛋白结构。由于蛋白折叠变异体、错误折叠、聚集、酶裂解和降解方面的改变，所有生物药物（原始药物和生物相似药）均可产生变异性。大部分生物相似药与参考产品并不完全相同。原始药物生产流程的轻微调整也可导致所生产的药物逐渐出现变化。生物相似药的开发目标是开发出与参考产品高度相似的产品。参考产品随时间推移的质量范围可能比生物相似产品的质量控制范围更宽。在监管部门根据针对生物相似药的途径对生物相似药进行审查和批准后，生物相似药预期可发挥与另一批次的参考生物药物相同的作用，并且有关原始产品的使用经验可外推到生物相似药上，包括有效性和安全性以及适应证。不过，在某些适应证（如类风湿关节炎和强直性脊柱炎）中获得的数据并不适合外推到其他适应证（如炎症性肠病：克罗恩病、溃疡性结肠炎）。

 

下面谈到变更药物和替换药物的区别。变更药物（switching）等同于过渡，即患者一开始接受原始药物治疗，接着过渡至生物相似药。替换（substitution）等同于互换。这方面的研究还比较紊乱，没有相对一致有力的数据。在非专利命名方面，应通过特定的术语来明确识别生物产品，以改善药物警戒和区别那些未被确定为可互换的生物产品。所有生物产品（原始生物药物和生物相似药）的非专利名称包括一个独特的后缀，这个后缀由4个没有意义的小写字母构成，例如对于都具有replicamab这个核心名称的产品，适当的名称可能为：replicamab-cznm、replicamab-hixf。

 

有人说，在可以获得原始生物药物的时候为什么要使用生物相似药呢？其他人对此给出的回答是，低成本的生物相似药更有利于推广。在从原始生物药物变更至生物相似药时，应权衡利弊。

 

最后，回到一开始提出的那4个问题。讲者对这4个问题给出了答案。

生物相似药是否与最初获批的生物药物一样有效？生物相似药是否与最初获批的生物药物一样安全？

如果某种生物相似药是根据针对生物相似药的监管途径获得批准，则其将与参考产品一样有效和安全。

如果药师使用生物相似药代替处方的生物药物，患者是否会受到不良影响？

近期来看，监管部门不太可能认定生物相似药与原始生物药物具有“可互换性”。

对于我们的患者，生物相似药的供应是否会降低靶向生物治疗的高昂费用？

生物相似药的供应应该会促使原始药物生产商降低原始药物的售价。