Biosimilars: Regulatory Issues

生物相似药：监管议题

演讲者: University of Massachusetts Medical School  Jonathan Kay

在监管部门对生物相似药的定义方面，欧洲药品局（EMA）认为生物相似药在质量特征、生物活性、安全性和有效性方面与参考药品存在相似性，美国食品药品管理局（FDA）认为生物相似药在安全性、纯度和效力方面与参考药品不存在具有临床意义的差异。

 

EMA在2006年发表了生物相似药指南，要求在临床前的体外、体内动物研究和临床患者研究中对生物相似药与参考产品进行比较；如果可能的话，可进行单剂量和多剂量药代动力学研究及使用与药物临床有效性相关的生物标志物进行药效学研究；在大部分情况下，还要求对比性临床研究能够证明生物相似药与已获批的参考产品存在临床等效性，并评估与长期用药相关的潜在免疫原性；在生物相似药获批上市后，要求进行密切的药物警戒监测。继EMA后，日本、澳大利亚、加拿大和美国等国也相继发表生物相似药指南。最后，2015年，中国也发表了生物相似药指南。

 

美国2009年发布的生物制剂价格竞争和创新法案（Biologics Price Competition and Innovation Act）中的简略生物制剂许可申请（Abbreviated Biological License Application，aBLA）条款允许生物相似药只与一种参考生物制品进行对比评估。要符合aBLA条件的话，生物相似药需在推测的作用机制、给药途径、剂型和效力方面与参考产品相同。生物相似药只能被审评和批准用于FDA已批准参考产品适用的适应证。生物相似药可（但不必）被许可根据参考产品获批的所有给药途径、剂量和适应证来使用。在某种疾病中进行的生物相似药临床研究的数据可外推支持批准该生物相似药用于参考产品已获批应用的额外适应证。

 

生物相似药开发项目旨在基于“全部证据”（totality of evidence）确立生物相似性，而不是再次确立获益。FDA打算使用基于风险的“全部证据”方法来评估所递交上来的用于支持拟议产品的生物相似性的所有现有数据和信息。FDA发表了7项有关生物相似性的指导意见，3项为终稿，4项为草案。在有关生物相似药的临床研究设计问题方面，需注意的几点包括：患者获益已经由参考产品确立，所以不需再次证明生物相似药是否对患者有益；需在参考产品获准使用的相同剂量水平对生物相似药进行研究，不需要对生物相似药进行剂量范围探索研究（2期）；需证明生物相似药具有与参考产品相似的有效性和安全性。

 

有研究显示，生产工艺的改变可导致生物药物的免疫原性降低。剂型或包装方面的改变可导致免疫原性增加并产生临床后果。对于打算长期给药的生物药物，需要有1年的免疫原性随访数据。如果拟议的生物相似药的免疫原性大于参考产品，则两者的生物相似性受到质疑；如果拟议的生物相似药的免疫原性低于参考产品，则不会排除生物相似性。

 

上市后安全性监测对于确保所有生物药物（包括生物相似药）的安全性和有效性至关重要。需要建立术语系统以区分生物相似药和参考产品。风险管理计划/风险评估和降低策略应包括针对患者和/或主治医生的教育材料。

 

总结来看，生物相似药与参考产品高度相似；生物相似药开发项目旨在确立生物相似性而不是再次确立获益。欲证明生物相似性的逐步比较和综合比较方法需提供涉及理化特征、生物活性、药代动力学、以及临床安全性和有效性的全部证据。生物相似药需经过严格的监管审批过程。需对生物相似药在所有获批适应证中的安全性进行密切的上市后监测。随着许多生物药物的专利在不久的未来到期和生物相似药不断上市，患者获取治疗药物的渠道将进一步扩大。