New therapeutic approaches for rheumatoid arthritis and the seronegative spondyloarthropathies

类风湿关节炎和血清阴性脊柱关节病的新疗法

演讲者: Stanford University  Mark C Genovese

过去，类风湿关节炎患者在首次确诊或出现疾病症状数年后，需忍受长期的关节畸形。现在，患者能够具有完全的生活功能，积极地参与社会活动。通过传统抗风湿药物（Disease-modifying antirheumatic drugs， DMARDs）使用的改进、早期诊断、更加积极的治疗和潜在疾病免疫学原理的深入理解，开发出靶向疗法，实现了上述成果。

在过去的十年中，开发出了大量靶向疗法。肿瘤坏死因子（Tumour Necrosis Factor ，TNF）-α抑制剂已得到广泛使用，被认为是治疗该病症状和体征的成功药物，能延缓关节损害。最近，已研发出其他类型的药物以调节免疫系统，并靶向免疫级联反应中除TNF外的不同通道，包括阻断T细胞的共同刺激和干扰B细胞的信号传递。

但是，这些药物仍未能满足类风湿关节炎的治疗需求。只有部分接受治疗的患者对药物有反应，仅一小部分真正缓解，难以达到治疗的目的。所有治疗方法包括最新方法的毒副作用仍处于观察中，尚未明确哪类患者的毒性风险最高。此外，所有患者关节损伤的过程还未停止。最后，已损坏关节的修复和逆转仍是一个难以达成的目标。

自身免疫性疾病治疗方法的发展前景包括正在研究的一连串潜在靶点。像抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、玛伏瑞鲁木单抗（marvrilumumab）之类的新型单克隆抗体， sarilumab和史鲁库单抗（sirukumab）等白介素-6阻断剂已被证明非常有效。双特异性使合理组合靶向不只一个区域，潜在成本-效果较好，如COVA322和ABT-122，双特异性中和TNF和IL-17A。

 

针对细胞内激酶信号通道（如p3、SYK和JAK信号通道）的药物最近被应用于类风湿关节炎和其他自身免疫性疾病的治疗。JAK抑制剂可能很快上市，包括托法替尼（tofacitinib）、巴拉替尼（baracitinib）、德赛替米（decernotimib）、AST015k 和非哥替尼（filgotinib）。然而，应同时考虑JAK抑制剂的安全性，包括恶性肿瘤、感染和血液、肝肾和血脂。

近期，随着FDA大量批准治疗银屑病关节炎的新药，其他炎性关节炎已成为近期研究的重点。此外，银屑病关节炎和其他形式脊柱关节炎的发病机理涉及IL-17。IL-17A抗体赛库奇纳单抗（secukinamab）和伊克斯奇珠单抗（ixekizumab）已应用于银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎，为患者特别是为治疗无效的患者提供了额外的选择。

未来类风湿关节炎、银屑病关节炎和血清阴性脊柱关节病的治疗，将继续关注研究中的新作用机制。如何融入目前的治疗取决于其有效性和安全性，以及成本和实用性。将开发生物标志物和替代方法以实现个性化治疗。基于显著改善反应的考虑，需继续研究合理的治疗组合以达到缓解的目的。