Overview of genetics and epigenetics in Osteoarthritis: recent advances

骨关节炎遗传学与表观遗传学：近期进展

演讲者: The University of Nottingham  Ana M Valdes

OA的发病机制是多方面因素造成的，最明确的是体重、年龄、性别和损伤。此外，目前关于遗传学所致OA风险的了解正不断加深。首项研究显示了OA中的遗传组分（孪生双胞胎研究、兄弟姐妹间相关风险以及家族聚集性）。这些研究使我们可以评估遗传可能性，对此疾病的遗传因素的重要性进行量化。对其他研究给予定位，探索OA的易感因子。基因通过一种复杂的相互作用机制对OA产生影响，此机制包含关节生物力学、诱因以及骨骼与软骨的改变。

在全基因组关联研究（GWAS）问世前，对基因的研究是基于OA发病机理的认知而选择候选基因（根据其功能作用，同疾病易感性可能的相关性）。在这一方式下，所研究的OA候选基因为编写细胞外基质、信号通路、炎症与应激、细胞凋亡与细胞周期、蛋白聚糖酶与金属蛋白酶类组分的基因。但近期调查显示候选基因间存在错配，对这些基因均进行了深入的研究并经过GWAS的鉴定。近期一项GAWS研究的荟萃分析指出，199个后续基因中仅发现2个基因与OA具有可复制性的相关性。

通过GWAS，可以对全基因组内常见基因变异进行分析，其覆盖面几乎包含了整体基因组的变异，而不需要提前假设，将变异与临床症状相关联。GWAS的一个主要特点是进行多重检测（P<5×10^–8）校准后严格的显著性阈值，因此需要非常大的样本量或遗传学效应。

首批几个经GWAS确定的同膝盖OA相关的基因变异包括亚洲患者中的DVWA、BTLN2和HLA-DQB1和高加索患者中的GLN3/GLT8D1、MCF2L和TP63。但是研究人群的来源为异质性，GWAS中鉴定的部分基因的相关性为亚洲人群的特异性基因，不在欧洲人群中进行复制。此外，GWAS研究所鉴定的基因是针对于膝盖OA，而同关节生物学或软骨机制相关的通路内突变的认识仍十分有限或完全未知。GWAS还被应用于创伤后全膝关节置换术患者的研究，显示同非创伤型病例相比，基因发挥了至少一项作用。

另一方面，GWAS鉴定了与髋部OA相关的基因，包括RUNX2、CHST11和PTHLH，已知这些基因在软骨生物学功能中发挥着一定的作用。近期确认的DOT1L表达于OA关节软骨细胞内，对DOT1L进行敲除可降低软骨分化期间蛋白聚糖和胶原蛋白的含量以及矿化作用。近期的另一项研究发现软骨细胞中的IGFBP3可防止软骨细胞肥大，IGFBP3过度表达可导致降解代谢和成骨分化。关于手部OA，应用GWAS鉴定出ALDH1A2与脂肪组织内转录物表达水平相关，而在受损和保存的软骨中存在差异表达。

包含表观遗传学的表达分析有助于澄清OA病源机制相关的转录调控通路。在表观遗传学中，DNA甲基化是OA软骨机制中研究最好的。基于软骨基因的研究对OA DNA甲基化的作用性调查已得到报道，金属蛋白酶类的基质金属蛋白酶3（MMP-3）、MMP-9、MMP-13、MMP-14和ADAMTS-4的上调是由编码此类蛋白质启动子区基因的脱甲基化所介导的。去年发表的首项OA表观基因组宽泛相关性研究报道了患者组合对照组间甲基化状态的差异。其他发表的研究报道了髋部和膝盖OA软骨甲基化的差异性。

总体来说，遗传学和遗传表观学是两类不同的调查OA的方法。遗传学研究可产生适度的结果，受种族差异所影响；但此类研究可提供有价值的观点，即部分潜在相关于疾病风险通路。与遗传学研究相比，遗传表观学研究更类似于基因表达研究，所获得的信息与软骨生物学尤其相关。