Immunology Update on Cytokine Signalling in Rheumatic Disease John J. O'Shea

细胞因子信号在类风湿性疾病中的免疫学效应

演讲者:  John J. O'Shea

细胞因子是宿主防御、免疫反应和体内稳态的关键，但它们也驱动免疫介导疾病的发生。多类别的细胞因子和受体及其涉及到JAKS的子集已得到分类。本次报告回顾了第一代和第二代Jakinibs，有关疾病和作用机制及副反应的基础，同时也对该领域的发展方向和未来潜力进行了展望。

 

报告者持有JAKS原始克隆的专利。

 

细胞因子受体有一定数量的超家族，但本次报告将集中于I型和II细胞因子，这些因子在许多代谢过程的调节作用已知，单一细胞因子的作用会导致另一细胞因子或非细胞因子的激活。细胞因子信号通路有7个简单步骤，即与JAKS相关的细胞因子结合跨膜受体，激活JAKS，而JAKS磷酸化受体，STATs与受体结合，JAKS磷酸化STATs，STAT转位到细胞核，而STATs结合到DNA和并进行调节转录。该通路可在果蝇和古老有机体中可见，证明该通路为一个古老途径。不同细胞因子受体使用不同的JAKS：有些JAKS较为具体，而有些受体使用双JAKS，细节没有在报告中介绍，尽管该作用机制较为关键。JAKS 对于I类/II类细胞因子信号至关重要，最初于1995年在人类原发性免疫缺陷疾病中发现。目前，已有3个Jakinibs获得美国FDA批准，包括Ruxolitinib（真性红细胞增多症/骨髓纤维化相关的JAK2突变体、Jak1/2抑制剂，批准用于与白血病和其他癌症进行的PV和MF）、Tofacitinib（FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，目前III期临床试验正在进行用于银屑病和溃疡性结肠炎，Jak1/3抑制剂的5mg BID剂量已被批准在美国使用，优于MTX作为单一治疗，等同于阿达木单抗，正在进行IBD的试验，用于幼年型关节炎、脊柱关节炎和牛皮癣）。然而，10mg BID的Tofacitinib没有被EMA和FDA批准用于牛皮癣，尽管该剂量下有效，但需要进一步的安全性资料（关于药物释放和传递的方法），以得到批准。

 

随后介绍了Leo的病例研究。Leo是患有严重皮炎（搔抓瘙痒），6岁小狗，诊断为食物过敏，有人指出其气味难闻，使用强的松5mg/日治疗后得到一定治疗响应。Leo开始使用jakinib，这被证明在3周内是非常有效，随后，他又一次成为正常、快乐的小狗了。Jakinibs和Baricitinib为Jak1/2抑制剂，2期数据已于近期出版，3期正在进行中。这能有效防止脱发并促进毛发生长。白癜风也与这种药物有关。

 

在interferonopathies中使用Jakinibs，已在慢性非典型嗜中性白细胞皮肤病与脂肪代谢障碍、升高温度的钉刺缔血管病，孟德尔自身炎症性疾病中得到研究，其中阻断干扰素被证明是有效治疗方法。这已导致考虑用于AS。一项动物实验正在开展，对tofacitinib在鼠狼疮的作用进行，并已得到阳性结果。

 

已进行作用机制的研究。细胞内Jak激酶转移ATP至底物，因此Jakinibs可逆阻断ATP结合，以作为竞争剂终止信号。人类拥有518个蛋白激酶，8大组，90个酪氨酸激酶和4个 JAKS。 Jakinibs对于选择性结合的差异是依赖于关键测定的（生化测试、临床试验、动物模型等）。考虑到只有4个 JAKS，并不认为抑制剂本身具有高度选择性，但对与JAKS相关的通路具有化合物效应。第一代Jakinibs可以阻断多个位点，具有广泛效应，虽然其半衰期依赖于结合位点及配体。单个抑制剂可阻断一个或多个 JAKS，而这种药物有机会带来感染副作用，并影响血细胞，同样也能增加脂质及引起其他荷尔蒙改变。而下一代Jakinibs将比最初开发的Jak抑制剂作用更特异，以集中其疗效。一些初步研究已表明其意想不到的效果（例如Jak3抑制剂对中性粒细胞的作用），这可能是由于关键指标模型有关。选择性Jak1抑制剂已显示出良好效果，虽然到目前为止仍有一些副作用，包括中性粒细胞增加。选择性TYK2抑制剂将针对IL-12，IL-13，I型干扰素，IL-6及其他细胞因子如gp130和IL-10，尽管得到的研究较为有限。

 

数据来源于昆虫的研究，提出MTX可以作为Jakinib，而报告者认为可能的抑制作用只是一个方面，但不是最大比例的抑制作用。虽然Jakinibs最初推测的副作用在一定影响范围内较为严重，而这些方法只是这些动物模型的一个反映，如Jak2敲除小鼠无法生存作为遗传模型（100％永久免疫学当量），而不是体内研究所见的免疫效应。

 

当通过疾病进程来讨论药物治疗时，切换用药并不是当我们衡量疗效、剂量、通路时的一个特定反射。在这个代谢通路中的成千上万的小分子开关这一模型在理论上更为一致。来自Th1和Th2受体研究的数据已用于证明，不同特定零件或开关有高度特异性水平（GWAS研究）。特别是，T细胞开关的研究已进行并发表，表明该开关在细胞位置的特异能导致一种通路，因此得到一种猜测，该给药方案可能是在可用的开关中进行调节，而不是对开通或关闭这些开关，该假设提示药物治疗具有更复杂、精细的途径。