TNF-Life Ligand 1A (TL1A): From Lymphocyte Co-stimulator to Disease Co-conspirator

TNF-Life配体1A（TL1A）：从淋巴细胞共刺激器到疾病同谋

演讲者: NIAMS, NIH  Richard Siegel

该报告者和研究小组对其研发的TL1A抗体拥有知识产权。

通过对TNF细胞因子超家族的综述，报告者指出，总共存在18种细胞因子，而TNF是其中被研究得最多的。另外两个重要的是Rank配体和BAFF/Blys，这两者都有相关文献报道。TNF均合成为II型膜蛋白，从膜裂解，而受体也编码在相同基因组中，虽然在链构建和大小上存在跨越受体DNA变异。TNF的不同受体具有相同的信号通路，可大致分为：(1) 激活，招募TRAF蛋白并打开转录元件；(3) 死亡，与FADD蛋白结合，激活通路，而通过两种途径其中的一种而导致凋亡； 和(2)双重作用，可招募TRADD蛋白，引起信号通路转导，相当于(1)或(2)。功能共享见于TNF细胞因子，而信号通路则高度特异，在潜在后果上具有较大重叠。T细胞激活级联尤其重要，因此得到充分研究。人们对于TNFSF / TNFRSF基因和信号蛋白突变相关疾病和功能、后果已研究了近20年。此外，复杂疾病风险的关联和这些突变包含一个或多个阳性结果。

 

介导细胞死亡的T细胞免疫应答的TBF-家族细胞因子中可见若干信号放大器。炎症刺激诱导TL1A（TNFSF15）表达，对特定靶细胞产生不同影响（主要为 T细胞阳性），而DR3（TNFRSF25）与TNFR为同源物，本身表达于免疫细胞。DR3在过敏反应刺激DR3通路的动物模型上产生的效应更局部化，而非全身性，由此可推测，TL1A为 T细胞共刺激因子，并非为必要的，因为我们可以通过其它方法来激活，而TL1A为过敏性炎症反应的刺激因子，因此DR3的效应变得尤为局部化。由于TL1A被认为参与异常免疫反应，阻断该配体则成为一个相关治疗方法，被用于胶原性关节炎的研究。TL1A的阻断被认为是较为有效的，并导致临床评分的变化，但并没有免疫学效果。阻断TL1A在降低胶原关节炎的动物模型上则非常有效。

 

类风湿性关节炎有较高的TL1A表达，因此很容易通过和其他疾病条件、炎性疾病进行比较。此外，TFL1血清水平和类风湿性关节炎与疾病的严重性及临床状况具有关联。所以，通过抗TNF治疗，患者的TL1A水平有着显著下降，虽然这种下降在非应答患者中也可以见到。这似乎是一个生物标志物，但不是临床预后的预测因子。使用MTX治疗可以在应答者中降低TF1A，而不是在非应答者，意味着有额外因素参与到这种临床测量中。

 

自身免疫性疾病动物模型的方法学和细节均被报告，总体结果表明，DR3参与到蛋白尿的产生，肾T细胞，巨噬细胞浸润，和C3/IgG的肾沉积，但DR3并不参与淋巴结病/脾肿大，IgA、IgM、IgE的超级伽玛-球蛋白血症，ANA/抗dsDNA产生，或活化T 、B细胞亚群的扩张。然而，哪种细胞产生DR3，仍然是未来研究的一个重要问题。