The shared RA HLA-DRB1 susceptibility epitope shapes the molecular orientation of citrulline and the autoreactive T cell receptor repertoire

共用的风湿性关节炎 HLA-DRB1敏感性抗原塑造了瓜氨酸的分子定向以及自体反应的T淋巴细胞受体库

演讲者:  Ranjeny Thomas

风湿性关节炎相关的等位基因被发现都有一个保守的序列－DR β 70-74，其中包括第71位带正电荷的基团。进一步的研究发现更多的共同氨基酸：HLA-DRB1中的氨基酸11，13，71，74，HLA-B中的第9位的氨基酸，HLA-DPB1中的第九位氨基酸。这解释了血清学阳性型风湿性关节炎和MHC之间的联系。所有的氨基酸都位于肽结合凹槽中，这是在血清学阳性风湿性关节炎中特定肽相互作用的致病作用的有力证据。

 

风湿性关节炎在北美当地居民中普遍存在（3％），其中90%为ACPA+，发病年龄较小（30），疾病恶性程度高。患者的一级亲属关节症状发病率高，特别是RF+/ACPA+的时候。风湿性关节炎和HLA-DRB1^*0404以及HLA-DRB1^*1402有关。HLA-DRB1^*1402等位基因特定存在于这个人群，显示这个等位基因可能具有选择性优势。

 

基于以上背景，这项研究的目的是研究北美本地人中HLA-DRB1^*1402和ACPA+风湿性关节炎之间的分子机制。作者研究了以下几个方面：Vimentin-64Arg(59-71)和Vimentin-64Cit(59-71)与HLA-DRB1^*1402的结合以及结合之后形成的晶体结构；CD4+T淋巴细胞识别由HLA-DRB1^*1402呈递的Vimentin-64Arg(59-71)和Vimentin-64Cit(59-71)。

 

Vimentin-64Arg(59-71)和Vimentin-64Cit(59-71)与HLA-DRB1^*1402的结合的亲和力相似。研究结果显示：HLA-DRB1^*1402打破了现有的共有表型惯例。尽管有Ser11 β和Ser13 β，ACPA+在北美当地风湿性关节炎患者中普遍存在。对于Vimentin-64Cit(59-71)来说，HLA-DRB1^*1402会容纳瓜氨酸在第四个口袋中，在这个口袋中，瓜氨酸的构象和它在HLA-DRB1^*0404以及HLA-DRB1^*0401中相似。而和HLA-DRB1^*0401以及HLA-DRB1^*0404不同的是，HLA-DRB1^*1402允许精氨酸以比较平面的构象存在。同时，研究发现了向每个表型的寡克隆扩增，这为NK-样分化提供了证据，也揭示了MHC I分子之间的相互作用以及对病毒感染的控制作用。

 

瓜氨酸定向的T淋巴细胞表面受体是血清学阳性风湿性关节炎相关HLA-DRB/瓜氨酸－肽的共同特征。这为以后的研究带来了新的假设：这种分子定向对于ACPA发育相关自体反应性瓜氨酸－肽－特异性 T淋巴细胞库的选择起到关键作用。