New, Emerging Therapies for Gout

痛风的新兴治疗方法

演讲者: UCLA, Division of Rheumatology  John Fitzgerald

报告人约翰·菲茨杰拉德通过对其他研究者的数据（PubMed, ClinicalTrials.gov和 ACRAbstracts.org）进行检索，从支持性的数据中提出了痛风的新兴治疗方法。这些治疗策略包括3种主要类型：(1) 排尿酸剂：用于通过可溶性通道运输（阴离子交换转运体URAT1和OAT4）来控制尿酸盐过滤、重吸收和排泄；其中，重吸收阻断剂丙磺舒和苯溴马隆目前被用于抑制转运；(2) 酶抑制剂，尤其是嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂；(3) 抗炎药：用于治疗急性痛风和预防痛风发作；尿酸酶剂。

 

排尿酸剂 – Lesinurad能抑制URAT1和OAT4（阴离子交换转运体），该药最初用于治疗艾滋病，而随后从这些临床研究中开发成为排尿酸剂。结合Lesinurad与Allopurinal响应不足者试验（代号为CLEAR）使用200 mg和400 mg结合别嘌醇，发现与对照组（安慰剂+别嘌醇治疗）相比，6个月治疗后，初级预后血清尿酸浓度（sUA）<6 mg/dl的患者比例显著增加。主治医生所使用的别嘌呤醇的剂量不变，约为300mg。基线肾功能看到类似效果，这是由肌酐清除率测量> 30并且<60 ml/min（中度肾脏病组）；另外两个组为> 60并且<90 ml/min，或>90 ml/min。代号为CRYSTAL的研究联合使用痛风石，Lesinurad和非布索坦对痛风进行食疗，该研究的初级预后为sUA<5 mg/dl，剂量为200mg或400mg联合使用非布索坦（80 mg），发现只有400 mg剂量下能在6个月治疗期达到初级预后，而200 mg需要在12个月治疗期达到初级预后。在延伸研究中，研究者观察到，tophos在200 mg和400 mg的剂量下具有更大降低。代号为LIGHT的研究对不耐受氧化酶抑制剂Xanathine的痛风患者进行Lesinurad单药治疗，该研究使用Lesinurad的剂量为400 mg，而结果未报道。在2015年10月，美国FDA咨询委员会注意到，200 mg的Lesinurad口服治疗结合XOI（商品名Zurampic）能增加尿酸约为1.1〜1.3 mg/dL，存在肾结石、肾心不良事件的相关风险，而 FDA尚未做出决定。他们还指出，与200 mg剂量及安慰剂对照组相比，Lesinurad在400 mg剂量下能增加血清肌酸酐水平，并增加心肌和严重不良事件的发生率。

 

Arhalofenate为URAT1和IL-1抑制剂，用于II型糖尿病，半衰期为50小时。400 mg和600 mg（300 mg+别嘌醇组合组）下并未显著改变血尿酸的百分比（初级预后），但在600 mg组超过12周治疗后，痛风发作率显著减少（6.25％，而安慰剂组为27.27％）。随后的研究发现800 mg能更大程度的降低痛风发作率，低于安慰剂组的发生率，并与秋水仙碱组的痛风控制组的治疗率相当。在800 mg剂量下联合使用40 mg/80 mg的非布索坦能降低100%患者的痛风发生率。Tranilast抑制URAT1，成纤维细胞和IL-6的内皮细胞，但最后为人所知的临床试验是于2011年进行并未见后续报道。Levotofisopam为苯二氮衍生物和TID药物，在2012年后没有进一步临床试验。

 

酶抑制剂 - Uldenosine，为PNP抑制剂，与次黄嘌呤/黄嘌呤相比能抑制早期代谢链，提示该药使用后存在的可能降低，但在2012年后没有进一步报道，虽然公司网站称40至240 mg剂量下能降低尿酸。

 

抗炎剂 - 布西拉明，硫醇供体，正在进行的临床试验对急性痛风性关节炎患者使用900和1,800 mg剂量超过7天。canakinumab仍在进行临床研究中，但此前未能获得FDA批准。双醋瑞因为IL-1B调制器，用于在OA和糖尿病，正在进行控制痛风发作的临床试验。

 

尿酸酶 - Pegsiticase，合成疫苗颗粒，旨在提高免疫原性，正在进行I期临床早期研究。