Biosimilars: the road ahead

生物仿真物：未来之路

演讲者:  Roy Partha

本次进行报告的是PAREXEL咨询公司的Partha Roy博士。报告者将要依次介绍定义（遗传学、生物学和生物仿真）、随后介绍一些管理规则、资料要求，外推法，可交换性及切换性，命名规则、药物监督及可追溯性等等。

 

报告者首先介绍到了生物学、生物仿真和仿制药，并比较了小分子和生物制剂的区别。报告者认为这些分析工具及其特征依赖于其大小：小分子及多肽、小型蛋白可以非常容易识别，而当分子大小增加时，将表现出更多生物相似性，因此更难识别。随后他介绍了美国及欧盟对生物仿真的不同定义，尽管这些定义较为近似。生物仿真是基于数据的完整性的。随后报告者比较了临床和非临床条件下生物仿真过程的不同。而对于小分子仿制药和生物仿真而言，两者较为不同。报告者随后比较了两者的区别，包括分子量、化学合成、产生过程、原样复制品、剂型、免疫原性等等。生物仿生学和生物仿真不是一个概念，并举出几项生物仿生的例子，包括几项药物及其制造商。需要注意的是，生物仿生可能和临床发起者有所不同，主要表现在不良反应上。它们尽管相似，然而不尽相同。因此报告者认为，非相似性是生物技术领域的一项普通原则。因此，生物仿真物需要与参考产物在结构和功能上表现出尽可能的接近。轻微不同并不意味着无法通过审批。

 

紧接着，报告者谈到报告的第二项内容：管理规则及资料要求。美国对于生物仿真的管理、规范历史可以追溯到1980年后，而在2010年，所有的规范措施都得到完善。而在今年，首个生物仿真物得到批准，同时也出台了生物仿真的命名规范。随后报告者对规章制度和资料要求进行了介绍。资料要求有着逐步方案，分析资料为整个方案的基础，随后是非临床资料，PK/PD资料及临床资料，因此可以降低不确定性。FDA也对生物仿真产品的开发推荐了逐步数据采集方案，整个过程的目标即为降低仿真产品和参考物之间的不确定性，这包括试验性新药授权、初步临床研究及额外临床研究，而对于免疫原性的测试至关重要。有几项措施可以控制免疫原性及临床反应的效果，包括寄主细胞蛋白、降解、聚集、糖基化、折叠蛋白及可滤去物及可提取物，这些都可以对免疫原性产生影响，并可以影响药物的半衰期、效应降低及不良反应。

 

而欧盟的规章和美国FDA的规章近似，具体表现在产品特异性的指导方针、对儿科计划提交的要求、可交换性状态的定义等等。这些区别对于生物仿真物的全球开发计划非常重要。随后报告者对世界其他国家和地区的规章进行了简要介绍，不同国家和地区对生物仿真的定义不同。报告者接下来举例，说明了五个在美国正在研发用于炎症指证的重要生物仿真物，有些这些项目在研发的高级阶段。

 

外推法对于医学研究和药物研发均具有重要意义。报告者认为外推法的关键是CMC/PK兼容性资料，这是基于PK/PD和生物分布毒理的机制以及PK/PD及三期的指证2的。因此可以从一个指证外推到另一个指证。这的确可以降低不确定性。然而，科学和临床上均对外推法提出挑战，这包括多重分子靶点的存在、药物作用位点、免疫原性及儿童使用的特殊性。对于外推法的使用也存在较多争论。

 

紧接着，报告者讲到了可交换性和切换性，以这两个概念的定义开始介绍。ACR也对生物仿真物提出了几项其立场，包括7项谨慎点，报告者对这些要点进行了一一介绍。接下来的两张幻灯讲到了欧盟及美国对于药物层面的替代物进行的立法方案：欧盟的方案中承认了医生的重要作用，而美国的方案取决于不同州，因此较为混乱。这些方案对于患者关心和医生选择具有影响。报告者介绍了几项FDA的推荐措施。而EMA虽然有相似意见，但对于可交换性并无授权，而任其给国家立法去处理。

 

最后，报告者介绍了生物仿真物的命名规则、药物监督和可追溯性。几个月前，FDA对包括生物仿真物在内的所有生物制剂提出非产权新命名草案指导方案，应使用合适名称，包括核心名字及四个小写字母。报告者详细介绍了相关命名规则及前缀使用方法。尽管如此，有不少问题仍然存在，报告者对于这几个问题一一阐述，随后对药物监督系统进行了介绍，也提出了为什么可追溯性是生物仿真物最重要。报告者引用一篇最近的文章，介绍了什么起作用而什么并不起作用，并对生物制剂的药物监督给出了几项推荐，包括自发报告系统、积极监督、FDA的Madwatch等措施。

 

最后报告者对报告进行了总结。首先，他认为从立法到指南，以及研发的快速调查，我们正在接受第一波生物仿真，为zarxio已经于2015年3月被批准，而随后将有更多问世。第二，随着生物制剂占据越来越多市场，很多已经将要脱离专利保护，因此，生物仿真物可以在降低医疗成本和提高患者使用上发挥更重要的作用。第三，随着科学家继续在对新生物仿真物上进行临床开发和外推指证，可交换性也将发挥更重要的作用。 而准确的药物监督系统对于可追溯性尤为重要，因此保证了患者的用药安全性及长期风险管理。