Peripheral Neuropathies in Systemic Rheumatic Diseases

全身性风湿病中的周围神经病变

演讲者: Johns Hopkins Jerome Greene Sjogren‘s center  Julius Birnbaum

问题：神经根病变和周围神经病变有何不同？用于鉴别诊断的VITAMIN助记符包括几个方面？什么情况下进行对症治疗，什么情况下进行免疫抑制治疗？

目的1：如何在临床上区分神经根病变和神经病变。病例1：这是1例64岁的右利手男性，其在举重的情况下发生“电击样”疼痛，疼痛向下放射至左脚远端外部和脚背，并且发生左足部分下垂。6个月后，患者发生寒战和厌食症，右脚第一趾和第二趾之间的脚蹼出现局限性疼痛，之后急性发生右足下垂。

快速鉴别：肌张力或反射未增加，因此与周围神经系统（PNS）疾病相关。

在足下垂的评估方面，周围神经病变的感觉症状/缺陷程度通常为局限性，而L5神经根病变通常为弥漫性；周围神经病变的运动症状/缺陷程度通常为局限性，而L5神经根病变通常为弥漫性；周围神经病变的运动症状的急性和严重程度通常较高，而L5神经根病变通常较低。

总体上，可从以下几个方面区分神经根病变和周围神经病变。神经根病变的感觉运动症状可能为轻度，并且弥漫程度较高。神经病变的感觉运动症状通常较为局限。神经传导速度（NCV）通常可区分神经根病变和神经病变，但最终需要服从于你的检查！

这例患者罹患的是血管炎性神经病变。多发性单神经炎的特征包括3A即不同步（Asynchronous）、急性（Acute）和不对称（Asymmetric）以及疼痛。如果没有疼痛，而只是单纯存在运动症状，则不太可能是多发性单神经炎。首先累及的是“最长”的神经，因此先累及腿然后才到手臂。轴突性多神经病变可能为对称性，并且无力的严重程度不是很高。在神经传导检查方面，可能需10~14天才能观察到任何电诊断变化。

神经和肌肉活检可选择腓肠神经/腓肠肌、腓浅神经/腓骨短肌、桡浅神经。避免对“电生理死亡”[即无感觉神经动作电位（SNAP）]的神经进行活检。

在血管炎性神经病变的诊断方面，神经和肌肉活检的联合产出率为40~60%。神经活检仍可能产出提示血管炎性神经病变的“间接”线索。治疗方面，与ANCA相关血管炎的治疗模式相似，需要考虑到重要器官的损害。

目的2：界定风湿病中的周围神经病变的范围。第一步是如何辨别神经病变是由风湿病引起还是由竞争性合并症引起。数据显示，40%的风湿病患者的周围神经病变可归因于竞争性合并症。这些竞争性合并症可包括许多不同的综合征。使用VITAMIN助记符可有助于鉴别诊断。VITAMIN是7个英文单词的首字母缩略词，这7个英文单词分别为血管（Vascular）、感染（Infection）、创伤（Traumatic）、自身免疫/炎症性疾病（Autoimmune/Inflammatory Disorders）、代谢性疾病（Metabolic Disorders）、炎症性疾病（Inflammatory Disorders）和肿瘤性疾病（Neoplastic Disorders）。血管方面，需考虑全身性血管炎、（感染）、高粘血症（罕见）。感染方面，需考虑HIV、乙肝、丙肝、分枝杆菌和真菌。创伤方面，需考虑压迫性神经病变。自身免疫/炎症性疾病方面，需考虑乳糜泻、结节病、原发性免疫介导性周围神经病变。代谢性疾病方面，需考虑糖尿病和糖耐量受损（需检查2小时GGT）、维生素B12缺乏症、甲状腺功能减退。炎症性疾病方面，需考虑淀粉样变、副球蛋白血症和冷球蛋白血症。肿瘤性疾病方面，需考虑副肿瘤性疾病。此外，还需鉴别结构方面相似的脊髓空洞症和脊髓神经根病变。

第2步是如何对全身性风湿病中的周围神经病变进行分类。周围神经病变可分为脱髓鞘性神经病变、轴突性神经病变和小纤维神经病变。脱髓鞘性神经病变可分为（1）压迫性神经病变，见于20~70%的类风湿性关节炎（RA）和硬皮病患者；（2）免疫介导性神经病变（由TNF抑制剂诱发）；（3）Guillain-Barre综合征和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变（CIDP）（与风湿病为巧合出现，两者不相关）。轴突性神经病变可分为（1）感觉/感觉运动多发性神经病变，见于1~10%的SLE、Sjogren综合征（SS）、RA患者；（2）血管炎性神经病变，见于全身性血管炎、SLE、SS、RA患者（＜1%）。小纤维神经病变可见于SLE、SS、全身性血管炎和RA患者。

讲者以病例2为例讨论了Sjogren综合征（SS）中的周围神经病变。这是1名55岁女性，患有Sjogren综合征、自主神经病变（需起搏器的心动过速-心搏迟缓综合征），出现以下主诉2周：左侧乳房“嗡嗡声”（“buzzing”）、“有人用冰锥刺进我的两耳之间”、“一条有利爪的履带爬过我的大腿”、“有人用冰棍划过我的小腿”。患者的EMG和神经传导检查结果正常：没有“客观”的神经病变证据。转诊进行进一步评估。进一步诊断性检查结果如下所示。神经系统检查结果显示，肌力和反射正常，对“大纤维形态”的感觉完整（即振动和本体感觉），但存在不对称的斑块状感觉缺失，伴左侧乳房针刺痛感降低，双侧大腿对称性针刺痛感和体温降低、以及双足针刺痛感完整（令人惊讶）。

什么是小纤维神经病变？这是一种选择性或主要累及无髓鞘伤害性纤维的疼痛性感觉神经病变。电诊断检查只能检测大纤维的有髓鞘神经的完整性，而不能检测小纤维的无髓鞘神经的变化。在症状和体检结果均支持的情况下，EMG/NCVs“正常”可能实际上支持（而不是否认）小纤维神经病变诊断。

下面讲到病例3。这是1名33岁的女性，患有SS，双脚出现烧灼痛17个月。EMG和神经传导检查结果正常：没有“客观”的神经病变证据。然而，神经病理性疼痛的常规“长袜-手套”分布区出现针刺痛感降低。这些结果强烈提示患者患有小纤维神经病变。

小纤维神经病变分为“长度依赖性（LD）”和“非长度依赖性（NLD）”小纤维神经病变。可从一些特征对两者进行区分。在疼痛分布方面，LD小纤维神经病变为远端分布，NLD小纤维神经病变为近端分布。在表皮内神经纤维密度（IENFD）方面，LD小纤维神经病变为远端＜近端，NLD小纤维神经病变为近端＜=远端。在解剖靶点方面，LD小纤维神经病变为远端（多为轴突），NLD小纤维神经病变为近端（多为背根神经节）。在治疗方面，LD小纤维神经病变为对症治疗，NLD小纤维神经病变也为对症治疗[静脉注射免疫球蛋白（IVIG）对某些患者可能有效]。

在存在小纤维神经病变的SS患者中，B细胞激活标志物的出现频率较低，这些标志物包括ANA、抗Ro/SS-A、抗La/SS-B、类风湿因子和多克隆丙种球蛋白病。目前，小纤维神经病变存在诊断不足的情况，原因有三：第一是不知道小纤维神经病变是神经病变，并且电诊断检查结果正常；第二是小纤维神经病变由两种各自具有独特特征的临床病理实体构成；第三是小纤维神经病变与较低的B细胞激活标志物出现频率相关。

血管炎性神经病变的临床和电诊断特征包括：始终存在疼痛，如果没有疼痛，则不可能是血管炎性神经病变；电诊断检查需涉及感觉神经；在未经选择的队列研究中，发生频率约为1%；始终需要免疫抑制治疗。

轴突性感觉性和感觉运动性（SM）多发性神经病变的发生频率为1~10%。轴突性感觉性多发性神经病变完全为感觉性，仅限于肢体远端，与B细胞标志物无关，可通过对症治疗予以管理。然而，存在轴突性SM多发性神经病变的SS患者亚组与血管炎性神经病变患者共有一些临床和免疫特征，并且在前者中，这些特征的严重程度可能更高，因此除了需要对症治疗之外，还需进行免疫抑制治疗。

那么什么时候进行对症治疗，什么时候进行免疫抑制治疗呢？对于以下情况，进行对症治疗就已足够：（1）轴突性SM多发性神经病变，感觉性症状稳定，通常与最低限度的无力相关；（2）长度依赖性小纤维神经病变，神经病理性疼痛保持局限于肢体远端；（3）非长度依赖性小纤维神经病变，伴稳定的神经病理性疼痛模式。对于以下情况，需进行免疫抑制治疗和对症治疗：（1）血管炎性神经病变：始终！；（2）轴突性SM多发性神经病变：当存在见于血管炎性神经病变的重叠临床、电诊断和免疫特征时；（3）非长度依赖性小纤维神经病变：如果发生新的多灶性神经病理性疼痛。

对于与非长度依赖性小纤维神经病变相关的神经病变，可考虑使用IVIg。对于轴突性感觉运动性多发性神经病变和血管炎性神经病变，特别是如果与冷球蛋白血症相关的话，可考虑使用利妥昔单抗。

综上所述，小纤维神经病变存在诊断不足的情况，其包括两个临床病理实体，并且与B细胞激活标志物降低相关。周围神经病变的发病机理决定了免疫调节治疗的必要性和类型。

对于SLE中的周围神经病变，可使用简化的3步骤实用方法进行评估和治疗。一项在SLE患者中进行的25年研究发现，周围神经病变的总体发生率为5.9%（123/2097例患者）。在这123例患者中，33.3%（41/123例）的周围神经病变不可归因于SLE。因此需要建立广泛的鉴别诊断。可使用VITAMIN助记符来建立此类广泛鉴别诊断（步骤1）。血管（V）方面，需考虑全身性血管炎。感染（I）方面，需考虑HIV、丙肝。创伤（T）方面，需考虑压迫性神经病变。自身免疫疾病（A）方面，需考虑原发性免疫介导性周围神经病变等。代谢性疾病（M）方面，需考虑糖尿病和糖耐量受损（需检查2小时GGT）、维生素B12缺乏症、甲状腺功能减退。炎症性疾病（I）方面，需考虑乳糜泻、结节病和冷球蛋白血症。肿瘤性疾病（N）方面，需考虑副肿瘤性疾病。此外，还需鉴别结构方面相似的脊髓空洞症和神经根病变。

在SLE患者中，小纤维神经病变比其他SLE周围神经病变更常见（步骤2）。在门诊患者队列中，脱髓鞘性神经病变和神经丛病变非常罕见。皮肤活检应成为SLE神经病变诊断工具的一部分。对于存在NLD小纤维神经病变的SLE患者，需考虑疼痛的分布。对于SLE患者中的纤维肌痛诊断，需批判性地予以重新考虑。

SLE周围神经病变与人口统计学和临床特征之间没有统计学显著相关性。SLE周围神经病变与较高程度的疾病损害和较低程度的疾病活动性相关。

重度的长度依赖性轴突性感觉运动性多发性神经病变或可归因于潜在SLE。在未存在无力或神经系统外疾病活动性的情况下，只需对SLE轴突性多发性神经病变进行对症治疗，而无需免疫抑制治疗（步骤3）。

在类风湿性关节炎患者中，最常见的神经病变是压迫性神经病变。10%的患者可能存在轻度轴突性感觉运动性多发性神经病变，不需改变治疗。血管炎性神经病变可见于疾病活动性高的患者，并且在严重关节病患者中可有临床表现，可能需要免疫抑制治疗。TNF抑制剂相关神经病变较为罕见，最常包括脱髓鞘性神经病变，但也可包括小纤维神经病变。

在硬皮病患者中，最常见的神经病变是卡压性神经病变。另外也有轴突性感觉运动性多发性神经病变的病例报告，通过对症治疗便可管理，不需进行免疫抑制治疗。

综上所述，根据感觉运动症状的程度和检查结果可有助于区分神经病变和神经根病变。血管炎性神经病变必定存在疼痛。在SLE和Sjogren患者中，小纤维神经病变存在诊断不足的情况，通过皮肤活检可明确小纤维神经病变包含的两个独特临床病理实体。使用VITAMIN助记符建立适当的广泛鉴别诊断，以及明确什么情况下进行对症治疗，什么情况下进行免疫抑制治疗。