在过去20年间，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的疗效提高明显，一部分患者能够达到较深的缓解深度，临床研究证实，与接近完全缓解（near complete response，nCR）或非常良好的部分缓解（very good partial response，VGPR）相比，达到完全缓解（complete response，CR）患者的预后显著改善，但这些患者中的大部分仍将复发。为了对CR的定义进一步细化，研究人员使用髓内、髓外两方面的临床指标检测患者的微小残留病灶（minimal residual disease，MRD），CR和流式细胞学MRD检测结果显示，大约30%~50%的CR患者为MRD阳性。

来自西班牙、法国和英国的临床研究结果显示，不论在老年人群还是可移植人群中，都可以根据MRD进一步对预后分层，MRD阴性与良好预后相关。更重要的是，对比不同诱导方案后的MRD检测结果可知，决定预后的是MRD水平而非方案本身，可见MRD是独立于治疗方案的预后因素。但是对不同试验设计中MRD阳性或阴性的预后对比却发现有明显差异，其原因可能为患者人群不同、治疗方案不同，但也有MRD标准不同的因素。

最常用的MRD检测手段是流式细胞术（flow cytometry，FCM），不论是1代还是2代技术，与聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）、高通量测序等分子诊断相比，FCM的敏感性均较低，尤其在低于10^-4水平时。2年前改进的下一代FCM技术（next generation flow cytometry，NGF）可改善FCM技术的标准化和敏感性，经过重新设计的取样流程优化最多可确保每个样本10⁷个骨髓细胞；经过5个循环评估和再设计流程，两套程序可达到最佳精确度，比较NGF和普通8色FCM可发现，后者阴性样本中有25%在前者中为阳性。

MRD中的浆细胞（plasma cell，PC）与初诊断时的PC有区别吗？临床数据显示，两者表型存在不同，通过蛋白水平的比对可见，两者之间存在差异和重叠之处。可见在克隆选择压力下，不同细胞遗传学改变的亚克隆可表现为FCM中的不同表型，例如与CD138+CD56-亚群对比，CD138+CD56+亚群的del（14q32）比例、del（13q14）比例和del（17p13）比例明显升高，治疗后表型的改变反映了耐药克隆的选择，对MRD和初诊PC进行免疫表型蛋白表达谱分析可见，CD138升高，CD38和CyIgk可能意味着PC向幼稚的方向演进。对比外周血和骨髓中MRD的表型，发现Ig、CD38和CD45均更低，可见成熟障碍在外周血中更为明显。

MRD中PC的基因表达谱（GEP）较基线时有所改变，其中一些基因的改变有预后意义，比如白细胞活化黏附因子（ALCAM）下降和细丝蛋白A（FLNA）上调等。Total Therapy3试验结果显示，诊断时ALCAM水平是预后因子，而在MRD中可检出ALCAM阴性细胞数显著增加。体外实验显示，治疗后ALCAM水平下调提示在MRD水平上克隆选择已经发生。因此对MRD分子标记的研究有助于理解MM超化疗耐药机制。目前还需要敏感、标准、可行的MRD检测手段。