从不吸烟者的小细胞肺癌：癌症家族史与环境烟草暴露

病例简介

我们回顾了近畿中央胸科医疗中心2004年1月~2010年5月确诊的271例小细胞肺癌患者的临床资料，其中女性45例，男性226例，平均年龄为69岁(范围：42~93岁)。其中 4例(1.5％)患者在一生中吸烟少于100根，被归为不吸烟者。我们从其医疗记录中采集临床数据，并访问患者和(或)其家人以了解癌症家族史和环境烟草暴露情况。癌症家族史阳性定义为有一级亲属曾罹患任何癌症。环境烟草暴露定义为经常在密闭空间内接触烟草烟雾达1年以上。对这4例患者的石蜡包埋样本进行遗传学分析，以判断外显子18~21是否存在EGFR突变，外显子1是否存在K-ras基因突变。 

病例1：女，77岁，主诉为咳嗽。胸部X线和计算机断层扫描显示，右上肺叶有一枚肿物，诊断为局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)。小细胞肺癌的病理学诊断是基于右上肺叶支气管肺活检标本(见图1A)。免疫组织化学染色显示，突触蛋白、CD56、嗜铬素A(CGA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、角蛋白(AE1/AE3)阳性，甲状腺转录因子-1(TTF-1)或细胞角蛋白7(CK7)阴性。未发现EGFR和K-ras基因突变。该患者有癌症家族史：其父亲、母亲和姊妹均已死于胃癌，兄弟已患胰腺癌。此外，她有两方面的环境烟草暴露史，分别来自其丈夫(20年)和成长的家庭(19年)。经过顺铂+依托泊苷化放疗后，该患者获得了部分缓解(PR)。她在被诊断为小细胞肺癌后45个月时死于该病。

图1. A.病例1的小细胞癌形态学证据(苏木精-伊红染色；原放大倍率×20，插图放大倍率×60)。病理学标本取自经支气管活检标本。 B.病例2的小细胞癌形态学证据(苏木精-伊红染色；原放大倍率×40，插图放大倍率×60)。病理学标本取自经支气管活检标本。 C.病例3的小细胞癌形态学证据(苏木精-伊红染色；原放大倍率×20，插图原倍率×60)。病理学标本取自经支气管活检标本。D.病例4的小细胞癌形态学证据(巴氏染色；原放大倍率×60)。细胞学标本取自经支气管刷检。

病例2：女，65岁，主诉为左胸部疼痛和咳嗽。因脑内有多处转移而被诊断为广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)。采用左上叶支气管(见图1B)的经支气管活检标本作出小细胞癌的病理学诊断。免疫组织化学染色显示， AE1/AE3、TTF-1、突触蛋白、CD56、CGA和NSE阳性。该患者有L858REGFR突变和肿瘤的K-ras密码子12的G-A转位(图2)。但在采集到的样本中没有腺癌成分。她曾在15年前接受胃癌手术。她的母亲死于甲状腺癌，她的姊妹患有非小细胞肺癌。她的环境烟草暴露来源于其丈夫(33年)和工作场所(3年)。在接受卡铂+伊立替康化疗后，该患者获得了部分缓解。她死于脑出血，在被诊断为小细胞肺癌后16个月时，该患者死于治疗后脑出血。

 

图2. A.病例2存在L858R EGFR突变。 B.病例2存在K-ras 密码子12的G-A转位。

病例3：女，55岁，因胸部X线检查结果异常而被转诊至本院。因为有多发性骨和脑转移而诊断为ED-SCLC。采用右中支气管的经支气管肺活检标本作出小细胞癌的病理学诊断(见图1C)。免疫组织化学染色显示， AE1/AE3、CK7、突触蛋白、CD56和NSE阳性， TTF-1和CGA阴性。肿瘤无EGFR或K-ras基因突变。该患者曾接受宫颈癌手术。她的父亲和祖父均死于膀胱癌，她的女儿患有子宫体癌。她童年时有10年的环境烟草暴露史(来源于母亲)，结婚后有2年的环境烟草暴露史(来源于丈夫)。她取得了与顺铂和伊立替康公关。她死于小细胞肺癌在诊断后58个月。

病例4：女，67岁，因右胸部疼痛和右侧胸腔积液而住院。采用支气管刷检细胞学标本作出小细胞癌的病理诊断(见图1D)。因为有多发性骨和肝转移而诊断为ED-SCLC。她的祖父死于非小细胞肺癌，祖母死于肾细胞癌，弟弟患有结肠癌。她的室友和工作场所分别带给她10年和1年的环境烟草暴露史。确诊后接受了顺铂+氨柔比星化疗并获得了部分缓解，目前已生存6个月。 

讨论要点：

随着美国和日本的吸烟率下降，小细胞肺癌(SCLC)所占比例正持续降低，目前约占所有肺癌13％~20％。虽然该病的病因与吸烟密切相关，但也有少数SCLC患者从不吸烟。从不吸烟者的非小细胞肺癌(NSCLC)相关研究日渐深入，已有近80％的致癌突变被发现，其中包括表皮生长因子受体(EGFR)、EML4-ALK、K-ras和HER2。然而，人们很少关注从不吸烟者的小细胞肺癌。我们对从不吸烟者SCLC的研究，可能有助于加深对NSCLC的理解。虽然已有一些从不吸烟者SCLC的报告，但癌症家族史和环境烟草暴露等潜在致病因素尚未被研究。

在连续收治的271例原发性小细胞肺癌患者中， 4例为从不吸烟者小细胞肺癌(1.5％)。这4例患者均为女性。基于加州癌症登记的一项流行病学研究显示，在4,782例小细胞肺癌患者中，120例为从不吸烟者(2.5％)，但不清楚其中女性患者所占比例。我们还掌握了这4例患者的癌症家族史和环境烟草暴露史，并根据经支气管活检标本和支气管刷检细胞学标本作出病理学诊断，以及通过免疫组化检查加以确诊。

我们猜测，性别为女性、有癌症家族史和环境烟草暴露史，可能是从不吸烟者的肺癌致病因素：突变的逐步积累导致细胞生长的正常控制机制失效，最终发生肺癌。与遗传背景有关的癌症家族史，与激素效应有关的女性性别，以及环境烟草暴露造成的突变，均促进了癌症的发生。

既往发表的病例报告和本次报告中共包含10例从不吸烟的小细胞肺癌患者，总结见表1。虽然小细胞肺癌主要发生在男性中，但从不吸烟的小细胞肺癌患者仅有1例为男性。数项研究提示，女性对烟草(包括环境烟草暴露)有害影响的易感性可能比男性更高。雌激素水平高可能是肺癌发生的一个危险因素，而且可能具有致癌作用。有数据提示，雌激素可通过间接作用于肺成纤维细胞而激发细胞增殖，或引起中间产物代谢性激活而产生DNA加合物并导致氧化损伤。这些激素性因素可能使从不吸烟的女性倾向于发生肺癌。

表1. 从不吸烟的小细胞肺癌患者的特点