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体检发现双肺阴影——长海病例

2009-05-30 23:15  发表评论

病例提供：第二军医大学附属长海医院呼吸内科
 
整理：聂小蒙李强 
 
患者，女性，50岁，因“体检发现双肺阴影”于2006年7月3日入院。患者于2006年6月中旬体检时胸片发现“左上肺实变”，后行胸腹部增强CT提示“左肺上叶纵隔旁实变影，其内可见支气管充气征，支气管略扩张，两肺可见多发斑片状密度影，两肺门、纵隔、腹腔及后腹膜未见肿大淋巴结，肝脏、脾脏、胰腺、肾上腺大小形态正常”(图1)。患者无发热、盗汗、咳嗽、胸痛等任何临床症状，为进一步明确诊断入院。既往有银屑病史20余年，余既往史无特殊。
 
图1 CT表现(2006-06-24)：A．左上叶前段实变影，其间可见支气管充气征。B~D. 肺窗及纵隔窗示两肺多发斑片及结节影——点击看大图
 
图1  CT表现(2006-06-24)：A．左上叶前段实变影，其间可见支气管充气征。B~D. 肺窗及纵隔窗示两肺多发斑片及结节影
 
入院体检：体温36.2℃，血压120/80mmHg。全身浅表淋巴结未触及肿大。心界正常，心率85次/min，律齐。双肺语颤对称，叩诊清音，听诊两肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。腹部查体未见异常。
 
辅助检查：血常规：WBC 5.5×109/L，GRAN(%) 52.7%，LYM 42.2%，HGB 134g/L，PLT 204×109/L；尿粪常规、红细胞沉降率、肝功能、生化、IgG、IgA、IgM、IgE、补体C3、补体C4、C反应蛋白、抗“O”、类风湿因子、糖类抗原(CA)199、CA125、烯醇化酶、癌胚抗原、β2微球蛋白(β2-MG)均正常；核周型及胞质型抗中性粒细胞胞质抗体、抗可提取性核抗原(ENA)抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗单链DNA抗体、抗结核杆菌抗体均阴性；痰浓缩涂片未见抗酸杆菌及嗜酸粒细胞；痰细菌培养阴性；三抗示：HBsAg(+)、抗HBe(+)、抗HBc(+)；心电图、腹部B超、肺功能基本正常。1:2，000 PPD试验(+)。
 
于7月4日行支气管镜检查，镜下见两肺各叶段支气管扩张，尤以左上叶为著，各支气管管腔通常，无明显分泌物(图2)。考虑支气管扩张引起肺部感染可能性大，遂给予头孢呋辛静滴抗感染治疗。
 
图2 纤维支气管镜下表现(2006-07-04)：两肺各叶段支气管扩张，尤以左上叶为著，各支气管管腔通常，无明显分泌物。——点击看大图
 
图2  纤维支气管镜下表现(2006-07-04)：两肺各叶段支气管扩张，尤以左上叶为著，各支气管管腔通常，无明显分泌物。
 
由于7月12日复查胸部CT较前无明显变化，7月13日复查气管镜，于左上叶前段行灌洗和刷检，刷检后黏膜易出血。灌洗液及刷检标本未查见抗酸杆菌及其他细菌，灌洗液中未找到恶性细胞，但支气管刷检标本中找到小细胞型恶性细胞。为进一步明确诊断，于7月18日在CT引导下对右下肺的结节病灶进行了经皮穿刺(左肺上叶高密度影靠近乳房不易穿刺)。穿刺标本量较少，经HE染色及免疫组化检测考虑为淋巴组织增生性疾病，以B细胞为主，黏膜相关淋巴瘤待排。
 
7月19日行PET-CT检查：左肺上叶前段见6.7cm×3.6cm×6.8cm不规则软组织密度团块影，其内可见支气管充气征，氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)代谢不均匀性异常增高，病灶边缘部FDG异常代谢最高处标准摄取值(standard uptake value, SUV)＝6.2；2h后延迟显像最高SUV=6.5；薄层CT示病灶部支气管通畅，但黏膜欠光整。左肺舌段、右肺中叶及右肺下叶内见结节样或片絮状密度增高影，SUV＝2.6~3.4；肺门、纵隔、腹腔、盆腔未见明显肿大淋巴结(图3)。
 
图3 PET-CT(2006-07-19) A. 左肺上叶前段见不规则软组织密度团块影，FDG代谢不均匀性异常增高。B. 右肺下叶内见结节影，FDG代谢增高。——点击看大图
 
图3  PET-CT(2006-07-19)  A. 左肺上叶前段见不规则软组织密度团块影，FDG代谢不均匀性异常增高。B. 右肺下叶内见结节影，FDG代谢增高。
 
为进一步明确病理于7月27日行电视辅助胸腔镜(video-assisted thorascopic surgery，VATS)下肺活检术，术中见左肺上叶前段呈片状增厚，局部肺组织表面水肿、质脆，卵圆钳取肺组织3块，断面呈鱼肉样改变，经HE染色及免疫组化检测诊断为：B细胞黏膜相关淋巴瘤(图4)。
 
点图4 病理及免疫组化A. 肿瘤细胞呈弥漫或结节状分布 HE×100。B. 肿瘤细胞由形态多样的小到中等大小的B细胞组成，包括中心细胞样细胞、单核样B细胞、小淋巴细胞HE×400。C. 淋巴上皮病变 HE×200。D. 滤泡植入现象HE×200。E. 肿瘤细胞呈CD20(+) 免疫组化×200。F. 肿瘤细胞呈Pax-5(+) 免疫组化×200。——击看大图
 
图4  病理及免疫组化A. 肿瘤细胞呈弥漫或结节状分布 HE×100。B. 肿瘤细胞由形态多样的小到中等大小的B细胞组成，包括中心细胞样细胞、单核样B细胞、小淋巴细胞HE×400。C. 淋巴上皮病变 HE×200。D. 滤泡植入现象HE×200。E. 肿瘤细胞呈CD20(+) 免疫组化×200。F. 肿瘤细胞呈Pax-5(+) 免疫组化×200。
 
基因重排检测结果显示：免疫球蛋白重链(immunoglobulin heavy chain，IgH)基因呈单克隆性重排，支持B淋巴细胞源性肿瘤(图5)。
 
图5 PCR基因重排检测结果琼脂糖凝胶电泳图 IgH基因FR3A呈单克隆性条带，IgH基因FR2、T细胞受体(T cell receptor, TCR)γ基因JvⅠ、TCRγ基因JvⅡ未发现单克隆性条带。显示IgH基因呈单克隆性重排。——点击看大图
 
图5  PCR基因重排检测结果琼脂糖凝胶电泳图 IgH基因FR3A呈单克隆性条带，IgH基因FR2、T细胞受体(T cell receptor, TCR)γ基因JvⅠ、TCRγ基因JvⅡ未发现单克隆性条带。显示IgH基因呈单克隆性重排。 


最后诊断是什么？
原发性肺黏膜相关淋巴瘤
 

评述

 
原发性肺淋巴瘤（primary pulmonary lymphoma, PPL）指原发于肺的淋巴组织肿瘤，侵犯一侧或双侧肺[肺实质和(或)支气管]，未发现肺外病变[1]。PPL非常罕见，仅占全部淋巴瘤的0.4%，肺原发恶性肿瘤的0.5%～1%[2]。淋巴瘤病理组织学分为非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)和霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin’s lymphoma，HL)两大类。PPL主要为NHL，包括：①低度恶性B细胞黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤。②高度恶性大B细胞淋巴瘤。③血管中心性淋巴瘤。④其他罕见类型，如血管内淋巴瘤等[3]。以上四种类型中大多为低度恶性B细胞MALT淋巴瘤，即原发性肺黏膜相关淋巴瘤，占全部PPL的70%~80%[4,5]。
 
1993年Cordier[4]制定出比较全面的PPL诊断标准：①影像学上显示肺、支气管受累，但未见纵隔淋巴结肿大。② 既往没有胸外淋巴瘤诊断的病史。③无肺及支气管外其他部位淋巴瘤或淋巴细胞性白血病的证据。④ 发病3个月后仍未出现胸外淋巴瘤的征象。同时满足上述4点者可诊断为PPL。本例患者影像学上显示两肺多发斑片状密度影，CT未见纵隔有肿大淋巴结，既往无胸外淋巴瘤诊断的病史，无肺及支气管外其他部位的淋巴瘤或淋巴细胞性白血病的证据，发病至今仍未出现胸外淋巴瘤的征象，符合Cordier的诊断标准，可诊断为PPL。
 
多数学者认为人的支气管黏膜正常情况下与胃黏膜有相似之处，通常不存在MALT[6]，但通过吸烟、感染及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、多发性硬化、桥本甲状腺炎、干燥综合征等）等的影响，使肺支气管黏膜形成获得性MALT，获得性MALT可发生淋巴瘤[7]。本患者既往有银屑病病史，银屑病与免疫紊乱有关，有可能导致其MALT淋巴瘤的形成。
 
原发性肺黏膜相关淋巴瘤曾称为“假性淋巴瘤”，因其生长缓慢，病理组织表现相对温和，有人对其恶性性质表示怀疑[8,9]。随着免疫组化及分子生物学技术的应用，发现绝大多数假性淋巴瘤呈单克隆增生。因此现在“假性淋巴瘤”的概念已被废弃。
 
原发性肺黏膜相关淋巴瘤的发病年龄通常为50～60岁，30岁以下罕见。男女比例无明显差异[2,9]。近半数患者在诊断时无症状，意外发现影像学异常[2,4]。如出现临床症状则缺乏特异性，如咳嗽、轻度呼吸困难、胸痛和咯血[2,4,9]。发热和体重减轻等全身表现仅见于不到25%的患者[2,4]。肺部查体不到20%的患者可闻及捻发音[4]。影像学表现有多样性，最常见（50%~90%）的为肺内有边界模糊或清楚的实变阴影，近50%的患者可在阴影中见到支气管充气征[4,10]。CT观察到病变通常双侧（60%～70%）、多发（70%～77%）[11,12]。实变影中支气管扩张是一个良好的诊断标准，其机制未明[12]。不到10%的患者表现为双肺弥漫性网状结节影、肺不张或胸腔积液 [10]。本例患者为50岁女性，无任何临床症状，查体未见异常，CT发现左肺上叶实变影，其内可见支气管充气征，支气管略扩张，两肺多发斑片状密度影，无胸腔积液。
 
原发性肺黏膜相关淋巴瘤无论是临床表现还是影像学都很不典型，诊断是困扰肺科医师的难题之一。在确诊之前，需行胸腹部增强CT排除结内淋巴瘤。尽管骨髓侵犯不常见，骨髓活检很重要，≤20%的原发性肺黏膜相关淋巴瘤患者可出现侵犯征象[13]。确诊取决于组织病理学的证据，常通过以下几种方法：①纤维支气管镜检查：原发性肺黏膜相关淋巴瘤累及支气管内膜者较为罕见，支气管镜下表现通常正常，经支气管镜活检阳性率较低[4]，故纤维支气管镜不作为诊断的重要步骤。但文献报道2/3患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中淋巴细胞＞细胞总数的20%，对诊断有一定价值[4,14]。增多的淋巴细胞主要是T细胞，如果B淋巴细胞＞10%，则是本病的特异表现[4,15]。当用分子生物学方法检测到B细胞免疫球蛋白基因呈单克隆性重排，就能确定其恶性性质，这种B细胞肺泡炎对诊断的帮助更大[16]。②CT定位下经皮肺穿刺活检(PTNB) 虽然有作者认为PTNB对诊断原发性肺黏膜相关淋巴瘤的意义不大，但Ahmed等[17]报道的22例原发性肺黏膜相关淋巴瘤中有22.7%的病例通过PTNB检查而获得确诊。③VATS和开胸手术病灶切除。本病的淋巴瘤细胞很难与常见的慢性炎症性淋巴细胞相鉴别，且浸润性病变可能类似于炎症。因此，确诊本病需要足够的标本。VATS和开胸手术仍是目前诊断的主要方法。Ahmed等[17]报道的22例原发性肺黏膜相关淋巴瘤中有40.9%的病例进行VATS检查而获得确诊，而22.7%的病例是通过开胸肺叶切除获得确诊。本例患者在进行支气管肺泡灌洗时由于未考虑此类疾病，没有做灌洗液的细胞分类及流式细胞仪检查。PTNB标本量较少，未做出肯定结论。最终通过VATS获取肺组织标本得以确定。
 
原发性肺黏膜相关淋巴瘤特征性的病理表现为：①肿瘤细胞由形态多样的小到中等大小的B细胞组成，其中包括中心细胞样细胞、单核样B细胞、小淋巴细胞，也可见到散在的免疫母细胞和中心母细胞样细胞，部分细胞有浆细胞样分化。②肿瘤细胞呈弥漫或结节状分布。③肿瘤组织内可见反应性滤泡，瘤细胞位于滤泡的边缘区和（或）滤泡间区，侵入滤泡内，部分或完全代替滤泡，即“滤泡植入”现象。④肿瘤细胞常浸润并破坏支气管黏膜上皮，形成特征性淋巴上皮病变。免疫组化显示，肿瘤细胞呈B细胞表型（CD19、CD20、CD79a、BLNK、Pax-5）阳性，缺乏CD5、CD10、CD23表面抗原，可与其他低度恶性淋巴瘤鉴别。聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）基因重排检测显示IgH基因呈单克隆性重排。本例患者的肿瘤组织形态、免疫表型及基因重排分析结果均符合以上特征性表现。
 
目前国际上对本病的治疗尚未达成统一意见。对于局限性肺黏膜相关淋巴瘤，手术是首选治疗方法[2,4,9]。Kawashina等[18]认为患者能耐受手术尽量以手术为主，一方面可以尽量切净病变组织，更重要的是明确病理，为下一步放疗、化疗提供依据。Corrider等[4]报道的70例患者中有45例(64%)实行手术根除，另外17例(24%)是通过开胸手术病理证实。因此，外科手术既具有治疗作用，又具有诊断作用。对于弥漫性病变可以随访观察或化疗。联合应用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松的CHOP方案，未证实比单用苯丁酸氮芥、环磷酰胺、硫唑嘌呤或激素的方案更有效[4,9]。放疗较少采用[2,9]。
 
原发性肺黏膜相关淋巴瘤预后较好，5年生存率＞80%，中位生存时间＞10年[2,4]。单变量分析得出影响预后的因素包括：年龄＞60岁，β2-MG升高，以及对一线治疗反应不完全。多变量分析只有β2-MG升高是影响预后的因素[14]。还有文献报道，肿瘤内淀粉样蛋白沉积提示预后差，而淋巴上皮病变提示预后好[19]。本例患者年龄50岁，β2-MG正常，病理见淋巴上皮病变，故未做进一步治疗，随访观察。
 
参考文献 
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学科代码：内科学 呼吸病学 肿瘤学　　　关键词：,病例 爱思唯尔医学网, Elseviermed
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