心血管疾病治疗新视角：螯合疗法

Gervasio A Lamas 博士

机构： 西奈山医学院心内科主任 介绍：

西奈山医学院心内科主任Gervasio A Lamas 博士

螯合作用是指两个或两个以上配位原子的多齿配体与同一个金属离子形成螯合环的化学反应。在生物体内，螯合剂-螯合物复合体能够被排出体外，如果被螯合的是有毒的金属离子的话，这种螯合疗法对患者十分有益。

螯合疗法用于治疗金属中毒已有几十年的历史。大家还记得那种被称为英国抗路易氏剂（二巯基丙醇）的神奇药物吗？路易氏气是第二次世界大战早期被使用过的一种化学武器，二巯基丙醇通过螯合路易氏剂中的砷元素从而起到解救作用。乙二胺四乙酸也是一种螯合剂，常被称为EDTA或依地酸盐。人们在1935年首次合成了乙二胺四乙酸（EDTA），它的二钠钙盐（乙二胺四乙酸钙二钠）被美国FDA批准用于治疗铅中毒。与其不同的是，乙二胺四乙酸二钠不含钙成分，如果注射过快则会引起严重的低钙血症，正是该药物的这种特性，在上世界50年代，有些聪颖的医生建议乙二胺四乙酸二钠或许可用于治疗动脉粥样硬化。

在1956年时，冠状动脉疾病（冠心病）治疗方法过于原始，可以说是基本没有什么效果。冠状动脉疾病进展到晚期时将会有严重动脉钙化。Clarke和他的同事认为，或许可以通过对心绞痛患者输注乙二胺四乙酸二钠，使得粥样硬化斑块脱钙从而缓解病情。令他们吃惊的是，他们“这样的祈祷”居然让20例心绞痛患者中19例的病情得到缓解，但后来的研究却没有类似的阳性结果。由于乙二胺四乙酸二钠使用不规范导致的药物毒性越来越明显，传统的医学界拒绝使用这种疗法。但是那时候大家都忘了一点，虽然当时这种疗法的有效性缺乏证据，但是也没有证据表明该疗法无效。所以，在上世纪60年代，乙二胺四乙酸二钠离开传统医学和替代医学的舞台，并且不那么安静了度过了50年。在这段时期，患者也还在继续寻求愿意私下使用该疗法的医生，而医生也在悄悄的尝试乙二胺四乙酸二钠用于各种适应症的螯合疗法,其中就包括了动脉粥样硬化。主流心血管病学界进行了不到300例患者的小规模的随机试验，其随访时间较短，并采用了替代终点，但是该试验未得出阳性结果，由此螯合疗法再次被人们认为无临床疗效。

到了2001年，美国补充替代医学国家中心（NCCAM）和美国心肺血液研究所（NHLBI）联合发布的“应用需求（Request for Applications ,RFA）”项目是乙二胺四乙酸二钠一个里程碑式事件。我们竞获了3千万美元的项目基金用于研究乙二胺四乙酸二钠治疗冠心病患者的疗效和安全性。在此之前我以为螯合疗法治疗冠心病的方案会被尘封于历史当中。在评估螯合疗法的临床试验（TACT）中，为了析因分析入组患者被随机分为相互交叉的四组：乙二胺四乙酸二钠组（输注40次）或注射安慰剂组，维生素和微量元素组（高剂量口服）或口服安慰剂组2。患者纳入标准为：心肌梗死（MI）后至少6周，年龄至少50岁，并且肌酐小于等于2 mg/dL；最后共有1708例患者符合入组标准，静脉输注药物（或安慰剂）共55222例次，使用了大量的维生素（或安慰剂）。主要终点为死亡，心肌梗死复发，中风，冠状动脉血运重建或因心绞痛住院治疗。中位随访时间为55个月。每一个参与该试验的心脏病专家，包括作为研究主席的我，在试验结果出来前都预料最终结果很可能是阴性的，研究在2012年揭盲，结果是阳性的。这再一次解释了进行临床试验的意义。

该试验结果不同凡响。在一亚组当中，患者平均年龄65岁，> 90%患者在服用阿司匹林，氯吡格雷或华法林，73%患者在他汀类药物，平均低密度脂蛋白水平89，单独使用乙二胺四乙酸二钠组冠脉事件复发率进一步降低的18%（P = 0.035；5年内需要再治疗的人数[NNT] = 18）。乙二胺四乙酸二钠+维生素组方案与双安慰剂组相比，冠脉事件减少26%了（5年内需要再治疗的人数 = 12；P =0.016）。在事先设定的糖尿病组（633例患者），单独使用乙二胺四乙酸二钠可降低41%的冠脉事件（P = 0.0002； 5年内需要再治疗的人数= 7），全因死亡率降低43%（P =0.011；5年内需要再治疗的人数= 12）；而使用了乙二胺四乙酸二钠+维生素的患者可降低51%的冠脉事件（P<0.001；5年内需要再治疗的人数 = 6）。当前，如果治疗糖尿病的药物不会增加患者的死亡率和心血管事件，那么几乎就能获得美国食品药品管理局的批准，在这种背景下，再也没有其他药物可以胜过乙二胺四乙酸二钠用于治疗已在服用他汀类药物的糖尿病患者了。更重要的是，这种螯合治疗是安全的，严重的不良事件的发生率与安慰剂组相当。

那么这其中的机制是什么呢？我们目前还不清楚；但是，另一方面，我们不是也一样不知道他汀类药物的抗炎作用机制以及伊伐布雷定改善心力衰竭的作用机制吗？我们当时预期评估螯合疗法的临床试验（TACT）的结果很可能会是阴性的，因此没有分配资金用于研究相关作用机制。虽然如此，流行病学数据已经告诉我们，卫生部疾病登记部数据提示铅和镉是有毒物质的代表，在影响人类健康的10大有毒物质排行榜上，铅和镉分别位列第二和第七，对心血管疾病，外周动脉疾病，高血压，中风和死亡有重大影响。乙二胺四乙酸二钠是一种铅和镉有效的螯合剂，可使铅和镉的尿液排出量增加数百倍。

临床上该如何把握呢？至少对风险最高的糖尿病心肌梗死患者可考虑螯合疗法；在等待PCSK9抑制剂的时候，对于这类患者不要局限于仅使用他汀类药物，阿司匹林和血运重建术，这些方案并不是你手上仅有的“武器”； 虽然PCSK9抑制剂可能对于高度选择的患者是有效，但这些昂贵的生物制剂只是再次针对一个陈旧的作用机制——降低LDL。

评估螯合疗法的临床试验（TACT）告诉我们，在工业化社会不可避免的环境毒物是冠脉事件的可逆危险因素，这也是治疗动脉粥样硬化的一个新视角。在2001年的时候我还在怀疑螯合疗法的实际疗效，但到了2012年我便不再怀疑。据此，我相信我可以给患者提供21世纪最佳的治疗方案。

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