郭艺芳：防控高脂血症——应用他汀与非他汀

郭艺芳教授

机构： 河北省人民医院 介绍： 郭艺芳，1965年8月生，医学博士，现任河北省人民医院老年病科主任兼老年心脏科主任。 主要兼职：中国医师协会心血管内科医师分会常委、中国医师协会高血压专业委员会常委、中华医学会心血管病学分会循证医学评论专家组成员、中华医学会心血管病学分会流行病学学组委员、河北省医学会老年医学分会主任委员、河北省医学会心血管病学分会常委，《中华高血压杂志》常务编委，《中华老年医学杂志》、《中华老年心脑血管病杂志》、《中国心血管杂志》编委，《中华心血管病杂志》、《中华内科杂志》、《中华全科医师杂志》通讯编委。 同时兼任：中华医学会老年医学分会青年委员、国际高血压学会(ISH)正式会员、河北省医师协会心

河北省人民医院 郭艺芳

2016年5月10日，由国家心血管病中心组织编撰的《中国心血管病报告2015》（以下简称报告）正式出炉。报告显示，高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病、超重／肥胖、体力活动不足、不合理膳食和大气污染，仍是影响心血管健康的主要因素。在前三位最重要危险因素中，胆固醇指标异常是导致冠心病、心肌梗死、心脏性猝死和缺血性脑卒中独立而重要的危险因素，Framingham研究的1∶2规律指出总胆固醇水平升高1％，冠心病危险性增加2％；MRFIT研究的反1∶2规律，提出总胆固醇水平减少1％，冠心病危险性减少2％。研究数据显示我国冠心病死亡率中增加的77％主要是由于胆固醇升高引起的，但是却未得到足够重视。美国自20世纪80年代开始实施的“健康人群战略”（US Healthy People），把血脂筛查作为心血管疾病防控的重要举措和衡量指标之一，使美国1980～2000年间的冠心病死亡率下降约一半。就如“木桶效应”所描述的那样，血脂管理是中国心血管疾病控制的短板。对此，《门诊》杂志特别采访河北省人民医院郭艺芳教授，就如何防控高脂血症进行阐述。

一、我国加强血脂防控必要性

近年来，我国血脂异常的流行趋势不断加重，血脂异常患病率与患病人数不断增高，已经成为我国动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治工作的薄弱环节之一。2014年《中国心血管病报告》所提供的数据显示，我国血脂异常患病率接近10％，但知晓率不足30％，男性与女性的控制率处于非常低的水平，分别为18.3％和11.2％。在心血管危险分层为高危和极高危患者中，LDL-C的达标率分别仅为19.9％和21.1％。导致这一现状的原因很多，其中不健康生活方式，如饮食摄入热量过剩、缺乏运动、肥胖、酗酒等，是导致血脂异常患病率增高的重要原因之一。由于血脂异常往往没有明显的临床表现，加之居民对于其危害性认识不足，使得知晓率、治疗率与控制率均处于很低的水平。因此，加强科普宣教，提高人们对于血脂异常的危害性的认识，普及疾病防控常识，是改变这一不利局面的重要措施，在此基础上应用药物加强对血脂异常的治疗也是非常重要的手段。

二、适合我国的降脂目标及他汀剂量

2013《IAS血脂异常管理全球建议》及2013《ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化风险之血胆固醇治疗指南》均提示，为降低人群心血管风险指南制定应实现本土化。

针对药物治疗：2013年至2014年国内外血脂指南均强调以ASCVD事件为目标，以他汀为首选药物的调脂治疗策略共识，但2013年ACC／AHA降胆固醇治疗指南明确摒弃了任何目标，既无LDL-C或非-HDL-C的目标，同时也明确LDL-C下降30％或50％也非治疗目标。做此建议理论基础是所有设计严谨的随机化临床试验均未设定目标值。然而，根据危险分层设定的LDL-C或非-HDH-C干预目标在临床已使用多年，为广大临床医师接受和熟悉，其提出基于结果高度一致的流行病学研究和临床试验数据分析和人类基因学研究，并非毫无证据。以美国学者为主制订的IAS指南与NLA指南提出与美国ACC/AHA指南不同观点，主张继续保留胆固醇目标值。基于我国现状，多数学者认为，我国血脂异常防治指南应该继续保留降胆固醇目标值，这有助于增强血脂异常管理可操作性，提高心血管疾病一级预防和二级预防水平。

针对他汀剂量：基于中国ASCVD的总体人群风险明显低于美国黑人与白人人群（包括急性冠脉综合征和糖尿病患者用药前的基线胆固醇水平），80％中国患者的基线LDL-C≤130 mg／dl；且在安全性方面，肝酶增高、肌痛／肌病、新发糖尿病等他汀不良反应均有剂量相关现象；HPS2等研究也表明，中国患者达标所需药物强度小于欧洲人群，但对于同样剂量他汀，中国患者的不良反应为欧洲患者的10倍，程度也更为严重。因此，大剂量高强度他汀的治疗策略不适于我国国情，中等强度他汀治疗即可使多数患者LDL-C达标，能够满足我国多数患者的治疗需求。

二、他汀与非他汀的联合降脂治疗

IMPROVE-IT研究再次证实降胆固醇是硬道理，无论应用他汀还是胆固醇吸收抑制剂，只要能够显著且安全的降低胆固醇水平，就能够使患者获益，就可以看到ASCVD事件减少。但2016年ACC上公布的ACCELERATE研究中，降脂治疗虽使HDL升高130％，并使LDL降低37％，但并未给患者带来主要心血管终点事件的减少，这令人难以理解。其可能的原因包括：替代终点（如 LDL-C）并不总能与临床终点保持一致；随访时间过短（不足3年），LDL降低的获益尚未得到显现；一些药物虽然具有降低LDL作用，但因其潜在的毒副作用可能抵消了LDL降低所带来的获益（如该研究中evacetrapib具有轻度升高血压的作用，这种不利的影响可能抵消LDL降低的益处）。

毋庸置疑，降脂仍然是心血管疾病防治的重要措施，他汀类药物是降脂治疗的基石，但单用一类药物并不能解决血脂异常相关的所有问题，因此联合应用降脂药物在临床上具有重要地位。2016年，美国FDA基于AIM-HIGH、ACCORD和HPS2-THRIVE等研究结论，做出撤销烟酸和非诺贝特类与他汀联合用药的审批。其中，AIM-HIGH与HPS2-THRIVE两项研究均表明，在他汀治疗基础上联合烟酸缓释剂不仅不能降低心血管事件风险，反而增加不良反应发生率，因此FDA撤销对于他汀联合烟酸的批准不存在争议。但FDA撤销对非诺贝特与他汀联合的批准主要依据是ACCORD血脂研究，该研究显示与单纯他汀治疗相比，非诺贝特联合他汀未能降低心血管高危的2型糖尿病患者的主要复合心血管终点事件风险，但高甘油三脂（≥2.3 mmol/L）伴低HDL-C（≤0.88 mmol/L）亚组患者的主要终点事件发生率明显降低。因此，我们有理由认为，2型糖尿病患者经过他汀充分治疗后甘油三酯仍升高时，可以考虑在他汀治疗基础上联合应用贝特类药物。同时，除烟酸与非诺贝特类药物外，还可以考虑与他汀联合应用的药物有胆固醇吸收抑制剂依折麦布与PCSK-9抑制剂。

四、新型降脂药——PCSK-9抑制剂

L A P L A C E - 2 、 D E S C A R T E S 、 M E N D E L - 2 、RUTHERFORD-2、GAUSS-2、ODYSSEY Long-Term、ODYSSEY FHⅠ和Ⅱ、以及ODYSSEY COMBO等研究初步论证了PCSK-9抑制剂的降胆固醇作用，且其心血管系统安全性良好。GAUSS-3研究进一步肯定了其强效降胆固醇作用。目前最值得期待的是可能成为第一项针对 PCSK9 抑制剂的临床终点试验——FOURIER研究，患者在接受他汀药物作为基础降脂治疗再随机接受PCSK-9抑制剂或相应安慰剂治疗，观察是否较单用他汀进一步降低心血管终点事件的发生率。前期大量研究已经证实，PCSK-9抑制剂具有强效降低胆固醇的作用，并且安全性与耐受性良好，因而该研究取得阳性结论的可能性很大。降低胆固醇水平是心血管高危人群获益的重要举措，PCSK-9抑制剂作为新型降脂药物正是基于此“胆固醇理论”，因此，PCSK-9抑制剂的应用前景被广泛看好。在取得临床硬终点研究结果之前，美国批准了PCSK-9抑制剂的上市应用，体现了其对胆固醇理论的信心。随着临床研究证据的不断积累与完善，相信PCSK-9的临床应用将日趋广泛。

郭艺芳教授的文章

• •心率过慢也会引起高血压！
• •测血压应该测量左胳膊还是右胳膊？
• •转氨酶升高时能否应用他汀？
• •鱼油真的能防治心血管病吗？
• •长时间看电视也会要命！
• •胆固醇已经低于目标值还需要应用他汀吗？