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“失败”的临床研究结果:选择性忽略 or 公开发表?

来源:爱思唯尔 2015-05-19 07:08点击:7445发表评论

经过几个小时的检查再检查、确认再确认,Dr. Jones最终合上了实验室记录本:她的实验没能证伪零假设,即实验并不支持她的新理论。于是她转而去研究其他新的内容,不再为这些阴性结果纠结,并希望下次能够得出阳性结果。同时,她的实验室里到底发生了什么并没有人知道,毕竟阴性结果没有发表的意义。不过,真的没有意义吗?

发表偏倚会以不同的方式影响科学知识的整体,使其中统计显著或“阳性”结果占据主导;这意味着有成千上万没能证实治疗或疫苗有效的实验最终也不为人所知。而现在,一种抵抗这种偏倚的运动势头越来越猛。

近日,世界卫生组织(WHO)就临床试验结果公布声明立场,呼吁在研究完成12个月内将主要结果提交至同行评审期刊发表,并且号召将所有之前未曾报告的结果(包括阴性结果)都提交发表。同时,一些新的期刊(如New Negatives in Plant Science)、新的方式(如Registered Reports)和新的倡议(如All Trials campaign)都在鼓励研究者发表所得出的阴性结果,以此努力平衡科学文献的组成。要想理解他们所面临的挑战,就应该了解研究和出版界为何如此关注阳性结果;而结果可能要比我们所能想象的要复杂得多。

科学哲学家卡尔·波普尔在他1963年 作品集《猜想与反驳:科学知识的发展》(Conjectures and Refutations: The Growth of Scientific Knowledge)中称:“反驳常被认为可确定科学家失败,或者至少是其理论失败。而我们应注意,这其实是一种归纳错误。每一个反驳都应被认为是伟大的成功……即使是一个新的理论……即使可能会夭折,也不应该被忘记,我们反而更应该记住它的美,而历史也应将我们对这种反驳的感激之情铭记。”

最有名的科学反驳的案例是1897年阿尔伯特·迈克尔孙和爱德华·莫雷发表的实验的结果,通过“光以太”发现物质的相对运动。这篇文章发表在美国科学杂志上,题为地球和光以太的相对运动,文章描述了这项最负盛名的失败实验。对于所得出的阴性结果,作者总结称:“这种新的解释……未能说明实验所证明的事实,即应用注满水的望远镜观察时光行差并没有改变”。

若干年后,爱因斯坦提出了狭义相对论,在一定程度上是受到了迈克尔孙和莫雷所发现的缺乏光以太存在的证据。这被广泛认为是“第二次科学革命”的开端,迈克尔孙也因此获得了1907年的诺贝尔物理学奖——对“阴性”结果的罕见嘉奖。但是这为什么这种案例如此少见呢?

阴性结果的力量

澳大利亚卧龙岗大学、悉尼精神分裂症研究所的Dr. Natalie Matosin及同事在Disease Models & Mechanisms的社论中称:“科学,本质上讲是一个协作性的学科,而我们报告阴性结果的一个主要原因是,避免其他研究人员浪费时间和资源再次发现我们所发现的阴性结果。”

大多数的阴性结果都可起到这种作用——作为一种协作性的工具增进我们对知识和功能的理解。而其中一些阴性结果,比如迈克尔孙-莫雷的实验,甚至会产生巨大影响。

荷兰莱顿大学Hermann Boerhaave访问教授、转化医学先驱Anthony Cerami医生说,他在回顾职业生涯时,对于自己发现的阴性结果所产生的影响感到惊讶:“我职业中许多特别大的突破都是其他研究项目失败的结果。……失败会令人感到消极,但在我的个人履历中却是通向重要突破的必经之路”。

Cerami教授特别提到了其中一次失败。那次研究中,他和同事已经得到许多化合物,这些化合物有可能会对抗椎体虫(一种会影响牛类的寄生虫)感染。他们到肯尼亚去检查其中一种特定的化合物在牛类中的作用,而在试验中牛却因注射这种化合物在几分钟之内死亡。

这种“治疗”很快变成了全城镇的笑话,但是却看到了这些结果中的价值,提出除锥体虫以外一定还有其他因素使牛类消耗。事实证明他是正确的——他们最终分离出肿瘤坏死因子(TNF)。他继续研究这种蛋白,最后发现其在炎性疾病(包括类风湿性关节炎)中的重要作用。

发表偏倚:一个出版问题?

阴性结果虽然有其价值,终究还是会被存入实验室记录本、抽屉或者直接丢弃。这并不是一种新现象——1987年Controlled Clinical Trials刊登的研究表明,具有统计意义的临床试验结果发表的可能性是支持零假设结果的3倍。研究者总结,这种现象是因为发现阴性结果的科学家自己并没有写完论文并提交发表,而非期刊编辑组的决定。这可能会令人感到惊讶。

北卡莱罗纳大学的公共信息官员Matt Shipman在就公布阴性结果发表观点时,他发现了社交媒体出现了一个小骚动——许多研究人员认为这很重要,但也有一些对这种理念不以为意。其中Peter Dudek在Twitter上回应这一话题:“如果将我研究中发现的所有阴性结果全部罗列,论文长度就不会是200页了,而会变成2000页。”

学术圈内已经形成了一种文化,极端支持具有统计意义的“阳性”结果。研究者自己也争取得到这种结果,并速速发表,而“失败”的尝试则会被落寞地留在灰霾之中。如何改变这种文化,使之重视阴性结果?

出版对于改变观念的作用

发表是学术成就的一个关键因素,所以出版行业可以说是处于一个关键位置,可影响这种学术文化和发表偏倚。近年来,出版商和期刊已经开始鼓励人们提交阴性结果的论文,尤其是临床试验的结果。

在出版行业内,可以从不同的角度解决发表偏倚。Sense About Scienc于2013年发起的“全部临床研究运动(All Trials campaign)”呼吁:“所有既往和当前的临床试验都要注册登记,并报告全部的研究方法和总结结果。” All Trials campaign在其网站上称:“数百万的志愿者参与临床试验,帮助我们发现治疗方案对疾病的效果;而‘报告’这一重要的伦理原则却普遍被忽略。”

WHO的公告All Trials campaign的一个重要成功,该运动对这一公告的反应解释了发表所有研究结果的重要性——“WHO发布了一项立场坚定的声明,这项声明也受到了世界范围内患者、医生以及研究人员的欢迎。现有的最好的证据表明,所有已经开展过的临床试验中,约有一半从来没有报告过结果。……这意味着我们每天所使用的药物的信息可能会永远丢失”。

为促进新的临床试验数据能够发表,许多期刊正鼓励研究人员提交阴性结果。Elsevier出版的一本期刊Cortex则更进一步:这本期刊专门开辟了“注册报告”这样一个专栏,专注于在试验结束前即确定会公布其数据。

Cortex“注册报告”的编辑以及该概念的发起者之一Chris Chambers教授在专栏发布公告中说:“对于‘注册报告’,我们的目标是通过在实验之前评审研究方案加强科学的透明性及其可再现性。如果我们认为一种方案确实值得进行研究,那么我们会提前确定发表其结果。而作者,凭借这种对其工作的提前认可,可以安心将研究工作完成,并且确信研究的结果本身并不会影响文章的发表。”

一本专注于阴性结果的植物学期刊

忽略阴性结果研究不仅仅是临床试验——任何一种基于假说的实验性学科都有可能出现这种偏倚。

Emma Granqvist, PhD

New Negatives in Plant Science的出版人Emma Granqvist博士是分子植物学领域的研究专家,她说:“阴性结果确实存在,但却没有发表。研究者们说如果他们提交这种结果,期刊编辑就会拒绝他们的稿件,因为阴性结果并不值得注意或者说影响不大。”

New Negatives in Plant Science则立志解决这一问题,这一期刊专门发表阴性结果。Dr. Granqvist说:“有人并不认同设立期刊专门发表阴性结果的做法,认为这是一种错误的方式——阴性结果应该可以在任何期刊中发表。理想情况下确实如此,但这并不现实。向这种方向转变需要时间——这是关乎态度转变的问题。现在我们已经迈出了第一步,使人们注意到文献中缺失阴性结果这一事实。”

Dr. Granqvist补充,结果的描述语言也会有影响——“我们说结果为‘阴性’时,这些结果就立刻变得令人兴味索然,研究者自身的这种感受尤为强烈,他们常因此不会将这些数据提交发表。”

Dr. Granqvist解释:“不过,并非所有学科都是如此;例如数学,反证法和归谬法都被认为是有逻辑的,而且并不会立即被贴上‘失败’的标签。或许我们可从这种领域内获得灵感,开始更加平等地对待所有数据。”

来源:ElsevierConnect

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学科代码:心血管病学 内分泌学与糖尿病 神经病学 呼吸病学 肿瘤学   关键词:临床研究 阴性 发表
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