【获得性心血管病】无缝线瓣膜置换术与经导管瓣膜植入术在主动脉瓣狭窄患者中的应用：两种治疗策略在高危患者中应用的倾向配对分析

目的：倾向配对研究比较了接受经导管主动脉瓣植入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）与无缝线主动脉瓣置换术患者的临床结局和超声心动图结果。

方法：从2010年1月到2012年3月，122例患者（年龄为79.4±5.3岁，logistic EuroSCORE为12%±8.4%）接受了微创无缝线主动脉瓣置换术（无缝线组），122例（年龄为84.6±6.2岁，logistic EuroSCORE为20.9%±2.5%）接受了TAVI（TAVI组）。经倾向配对后，有37对适于分析。

结果：配对组的术前特征与风险评分具有可比性。无缝线组的住院死亡率为0，TAVI组则为8.1%（n=3）（P=0.24）。无缝线组和TAVI组分别有4例和1例患者需要植入永久性心脏起搏器（10.8% vs. 2.7%，P=0.18）。各组均有2例发生神经系统不良事件。出院前超声心动图数据显示TAVI组的瓣周漏发生率更高（13.5% vs. 0%；P=0.027）。平均随访18.9±10.1个月后，总累积生存率为91.9%，两组间具有显著差异（无缝线组97.3% vs. TAVI组86.5%；P=0.015）。在TAVI组中，有（n=20）和无（n=17）瓣周漏的患者死亡率存在显著差异（25% vs. 0%，P=0.036）。

结论：标准的手术操作时间短的自身病变瓣膜的切除联合微创无缝线所带来的益处，使得微创无缝线主动脉瓣置换术或能成为处于TAVI和传统手术的“灰色地带”的高危患者的一线治疗方式。（J  Thorac  Cardiovasc  Surg2014;147:561-7）

依据最近欧洲心脏病学学会指南推荐的瓣膜疾病的处理办法[1]，主动脉瓣置换术（aortic  valve replacement，AVR）被推荐为有症状的重度主动脉瓣狭窄患者的一线治疗方案，因该术式可改善临床症状并延长生存时间。在过去的几年里，特别是在PARTNER试验（经导管主动脉瓣置换术）A队列试验结果发表以后[ 2]，关于不同治疗策略颇具争议，如是否对有症状的重度主动脉瓣狭窄的高危患者施行经导管主动脉瓣植入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）。时值对外科手术或经导管技术两种方法争论不休时，出现了一种新的选择。近期研究表明，与传统手术相比，微创AVR技术显示出更好的临床与美容效果[ 3]。微创手术的不足之处是该术式常需要更长的主动脉阻断时间和手术时间。如此无疑将增加患者的手术风险，特别是当术者不甚熟练或仍然处于学习曲线时。虽然尚无数据支持该说法，由于越来越多地使用该项技术，故要求外科技术需要精益求精，但是无论如何学习曲线总是无法避免。近期，由于无缝线AV R装置的兴起使得人们可以缩短手术时间，并应用微创外科技术简化主动脉瓣假体植入过程[4-7]。在应用Perceval S（Sor in  Gr oup  Sr l，Saluggia，I taly）瓣膜时，该“杂交手术”技法在某种程度上类似传统外科AVR，应用该技术可切除病变瓣膜，同时使用经导管方法，将生物瓣膜置于可扩张的支架上，不需要缝合便可固定于主动脉瓣环上。虽然随访数据相对短期，据报道此项植入技术所需的手术时间确实很短[8]。

此单中心研究的目的在于回顾性评估和比较过去2年在我们中心所有连续接受TAVI或微创无缝线AV R治疗的患者，在接受我们多学科心脏协作组（包括心内科医师、心外科医师以及心脏麻醉科医师）的详细评估后所得出的结论。应用倾向评分配对分析比较术前风险。

材料与方法

我们收集自2010年以来在我们中心有手术指征的诊断为重度主动脉瓣狭窄的患者的所有数据。同时在我们研究所还开展了两个特别项目：第一个项目是由心内科与心外科医师协作使用TAVI（Sapien and  Sapien  XT；Edwards  Lifesciences  Inc，Irvine Calif），第二个项目包括使用Perceval  S无缝线假体。在每周的科间会议上，我们评估所有由周边医院、私人诊所或我们的急诊科转诊到我们中心的重度主动脉瓣狭窄患者，评估内容包括合并症和手术风险以决定最佳治疗方案。对于所有年龄大于6 5岁且存在单纯AVR指征的患者（不管eu r o SCORE评分如何），低脆弱评分（由临床检查和其他不包括在Eu r o SCORE或胸外科医师协会评分系统的因子组成，如行动困难、非血管性退行性神经系统疾病，包括帕金森病和老年痴呆症、家庭氧疗、肝硬化），以及超声心动图所见（直径为19~27  mm的对称性主动脉瓣环和窦管交界/瓣环比率小于1.3），早期的Perceval  S无缝线瓣膜植入是作为上市前研究

（Cavalier研究），后期（2011年获欧洲共同体批准使用）则作为常规使用。在上市前研究期间，由于是试验性使用新型瓣膜支架（未经欧洲共同体统一认证），所有患者均签署了一项额外的知情同意书。此外，还签署了有关个人信息数据和随访联系方式的使用的知情同意书。本研究获当地伦理委员会的批准。

所有依据脆弱因素被判定为高外科风险或logistic EuroSCORE评分高于20%的患者均接受TAVI手术，该研究应用Sapien  XT瓣膜支架且是多中心注册研究之一（XT数据源）。经股动脉入路作为首选方案，以经心尖入路作为血管显露不充分时的备选方案。接受TAVI方案的患者如若同时存在冠状动脉疾病，在冠状动脉解剖条件良好的前提下，TAVI术前则行冠状动脉血管成形术及支架植入术。反之，冠状动脉解剖条件不良的患者则同时接受无缝线AVR及冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG），除1例患者因有孤立性的左冠状动脉开口病变而接受经主动脉TAVI和不停跳CABG（表1）[9]。二叶主动脉瓣的患者均不予以施行无缝线或TAVI植入。

对两种术式广泛应用2年后，共计施行244例手术，等量分为TAVI组或无缝线组（每组n=122）。两组患者的临床特征和外科特征相当，进一步进行回顾性倾向评分分析。对于配对的样本，我们收集了术后和随访期间的临床结果及超声心动图数据。所有患者均在我院门诊进行随访，随访间期通过问卷形式评估临床事件。特别需要记录的是因其他原因所致的心血管疾病而再次入院。人工瓣膜功能采用经胸超声心动图进行评价。是否存在瓣周漏及其严重程度按最新的指南分为无或微量、轻度、中度及重度[10]。所有的超声心动图检查均由2位心脏彩超医师中的任何一位采用Philips iE33型彩超仪进行检查（Philips，Eindhoven，The Netherlands）。

Perceval瓣膜植入技术先前已有介绍[11]。如果需要施行CABG，远端冠状动脉吻合一般在假体植入后进行，近端冠状动脉吻合或者在最初阻断、侧壁阻断升主动脉时施行，或者在合适的病例中可完全避免。两组均采用全身麻醉、气管内插管。我们的心脏组医师之所以比较青睐此项技术，是因为术中便于施行经食管超声心动图检查。对于采用经股动脉路径接受TAVI的患者，如若术后条件允许则立刻拔除气管内插管。对于所有其他病例，患者均在重症监护治疗病房予以拔管。经股动脉手术采用微创直接血管路径施行：依据计算机断层扫描结果、股总动脉直径、股动脉及髂动脉血管钙化程度、扭曲程度进行入路选点，在某些选择性的病例中则应用Prostar经皮闭合装置（Abbott Vascular，Santa Clara，Calif）。在施行TAVI术前，均采用经胸超声心动图对心尖部及拟定的最佳共轴线进行定位。Sapien  XT瓣膜支架的定位

及展开技术已有相关文献详细描述，且经心尖和经股动脉入路已有标准化操作[12,13]。

统计分析

分类变量以频数表示（%），连续变量以平均值±标准差表示。倾向评分配对（1:1）以控制非随机分组可能导致的选择偏倚。倾向评分值定义为接受TAVI的概率，通过多变量回归分析估计得出。将其余的患者特征与主要术前危险因素依次输入模型：年龄、性别、体表面积、logistic EnroSCORE、心脏手术史、高血压、高血脂、左室射血分数、肾脏疾病、心肌梗死史、慢性阻塞性肺疾病史、周围血管病史和纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级。对每例患者估得倾向评分值后便应用受试者工作特征曲线下面积证实模型的效能（图1）。Hosmer-Lemeshow检验的P值是0.016，最适回归分析模型的C统计值是0.8（P＜0.001），提示模型拟合度优良。按5:1的数字配对法进行配对。

最后，我们比较了有相同倾向评分分值的37对配对组（包括TAVI组和无缝线组）的术后结果，包括住院期间并发症、瓣膜相关并发症和生存期。正态分布的数据应用Shapiro-Wilk检验进行评估。连续变量应用配对t检验和χ2检验进行比较分析。累积生存曲线应用Kaplan-Meier法进行计算和分析。生存曲线和瓣膜相关并发症豁免率应用Cox比例风险模型对配对样本进行分层检验分析。

结果

表1显示了所有研究人群的术前临床特征和超声心动图数据。有4例患者TAVI术前接受经皮腔内支架植入及冠状动脉成形术。TAVI组患者的年龄较大，体表面积较小，且合并糖尿病或肺动脉高压者更多见。而无缝线组患者则更多见CABG手术史，而且其瓣膜支架的尺寸也更大些。

进行倾向配对后，有37对患者可供分析。配对成功患者的术前临床特征以及超声心动图数据如表2所示。TAVI配对组中有6例患者曾经接受CABG，另有1例在TAVI术前接受经皮腔内冠状动脉成形术。无缝线组中有2例患者有CABG手术史。两组中有8例患者再次手术。无缝线组中体外循环和主动脉阻断时间分别为68.9±20.2分钟和38.9±13.7分钟。

表3显示了术后结果。虽然两组间的体表面积值相当（表2），TAV I组所用的瓣膜支架尺寸比无缝线组的更大（25.3±2.1  vs.  24.2±1.13  mm；P= 0 . 0 1 5）。此外，术后平均跨瓣压差并无差异（14.2±5.8  vs.  13.3±3.9  mm  Hg；P=0.564）。出院时， TAVI组的的主动脉瓣反流（术后瓣周漏所致）的发生率显著高于无缝线组（13.5%  vs.  0%，P=0.027）。

TAVI组有4例发生术中并发症（中转为全胸骨劈开行传统AVR，其中2例因为瓣膜脱位，另因需机械复苏和急诊冠状动脉支架术各1例），无缝线组中有3例发生术中并发症（1例因出血中转行全胸骨劈开，1例由于植入的瓣膜支架错位被迫取出假体，而另1例因术后出血而行剖胸探查；P=0.5）。虽然中转开胸，仍然认为这些病例是原始样本组的一部分而给予持续随访并进行随访分析。TAVI组有3例住院期间死亡：3例中有1例死于感染性休克，其他2例死于多器官衰竭（1例因肝功能不全所致，另1例因呼吸功能不全所致）。无缝线配对组中的4例及TAVI配对组中的1例患者分别需要行永久性心脏起搏器植入（10.8% vs. 2.7%；P=0.18）。

平均随访时间为18.9±10.1个月，累积生存率为91.9%（图2），组间有统计学显著性差异（无缝线组 vs.  TAVI组，97.3%  vs.  86.5%；P=0.015）。TAVI组中，随访时观察到有瓣周漏（n =2 0）和无瓣周漏（n=17）的患者之间的死亡率存在显著差异（25%  vs.  0%；P=0.036）。TAVI组中无瓣周漏的患者（n=17，100%）的生存率与无缝线组（n=37，97.3%）相比无显著差异。

累积再入院豁免率为70.3%（无缝线组为86.5%，TAVI组为54.1%；P=0.054）。神经系统不良事件的总豁免率为94.6%（无缝线组为97.3%，TAVI组为91.9%；P=0.236）。TAVI组的神经系统不良事件有更高的趋势，虽然结果未达到统计学意义。

讨论

我们的研究比较了同一组外科医师施行的两种不同手术（无缝线AVR与TAVI）。根据术前数据和外科风险、应用倾向配对分析产生两个同质性的分组。研究发现微创手术的在院疗效与TAVI相近，而瓣周漏和死亡率则显著低于TAVI组。此外，较低的术后瓣周漏的发生率似乎导致了较高的再入院豁免率。

在PARTNER试验中，TAVI组的瓣周反流更高，这与远期死亡率增加相关[14]。据报道，有轻至重度瓣周漏的患者与无或仅有微量瓣周漏的患者之间的2年死亡率有显著差异。特别值得注意的是，瓣周主动脉瓣反流发生于近40%的患者。在我们的研究人群中，相对于无或仅有微量瓣周漏或接受无缝线AVR的患者来说，TAVI组中瓣周漏很常见，且与升高的死亡率及再入院率相关。

传统外科AV R可减少瓣周反流的发生率。在Sponga及其同事[15]的研究中，观察到4.2%的患者存在瓣周漏，而长期生存率与明显的残留主动脉瓣反流呈负相关（≥1/4级）。

理论上，因为缺乏瓣膜支架与固有主动脉瓣环的有效固定装置，无缝线瓣膜植入技术似乎应该出现更高的瓣周漏发生率。而之前关于无缝线主动脉瓣支架的研究显示其瓣周漏发生率非常低，与标准模型观察到的发生率相似。一项包括欧洲10个转诊中心的多中心研究显示，应用Enable生物瓣支架（Medtronic，Inc，Minneapolis，Minn）进行无缝线AVR的瓣周漏

发生率为2.1%[4]。新近的TRITON研究[5]表明，应用无缝线Edwards Intuity瓣膜支架进行AVR的1年临床疗效显示有2.3%的瓣周漏发生率（早期、晚期发生率分别为1.4%和0.9%）。我们应用Perceval S无缝线瓣膜支架则显示较差的临床效果。两个欧洲研究中心对一批接受Perceval瓣膜支架的高危患者进行分析，随访期间显示9例（4%）患者因瓣周反流需要再次手术[6]。D’Onofrio等[16]比较了经心尖Sapien瓣膜支架植入与无缝线Perceval  S主动脉瓣AVR患者的临床和超声心动图资料，虽然数据显示TAVI组的瓣周漏更严重，但在AVR组瓣周漏发生率却高达15.8%。

在倾向评分配对以后，AVR组中没有患者出现瓣周漏；而将全无缝线组的122例患者都纳入研究后瓣周漏发生率则达到1.6%（n=2）。我们的结果与D’Onofrio等[16]及Paris和Hannover等的经验[6]之所以有如此大的差别，归根结底可能是由于主动脉瓣膜及瓣环的钙化灶清除技术。诚如生产商建议，Perceval  S瓣膜不要求对原始瓣膜进行彻底的钙化灶清除，部分钙化灶可以留在原位（类似于TAVI手术），只需要对可能导致不对称瓣环扩张的部位进行清除即可。在前面提到的两项研究中，似乎仅需稍微清除主动脉瓣环上的钙化灶。除了最初的一些病例以外，我们中心常规对所有病例的主动脉瓣环进行中等程度的钙化灶清除。此时，任何关于去钙化对残留瓣周漏效果的假设均仅是猜测，或许其他因素更为关键（如不对称二叶主动脉瓣）。此外，我们的研究表明，适度的钙化灶清除可降低瓣周漏的发生率，从而产生更好的远期疗效。TAVI组所使用的瓣膜支架尺寸比无缝线组的大一些。众所周知，即使标识尺寸相同，生产商之间的真实瓣膜尺寸有时候也存在差异。还有，Sapien和Per ceval瓣膜都是可以自我扩张的瓣膜，因此根本无法准确测量它们的直径。在这一点上，有效瓣口面积测量或平均跨瓣压测量或许更为可靠，关于这一点，本文证实术后跨瓣压无显著差异（14.2±5.8  vs.  13.3±3.9  mm  Hg；P=0.564）。Perceval  S瓣膜产商已经不再以“mm”标识瓣膜尺寸，而代之以小、中、大及特大号瓣膜，这一点毫不奇怪。

在PARTNER研究中对A队列进行了传统外科AVR和TAVI的直接比较[2]。关于在高危患者中施行传统AVR或TAVI的适应证并没有明确的数据支持，这是由于该项研究本身存在一些内在的局限性。另外，由于非劣效性统计方法和意向治疗分析法均包含了拒绝外科手术的患者，因此难免影响治疗效果。相应的，要澄清这个问题就必须设计更深入的研究。另有若干项研究或直接或间接的显示了微创手术方式优于传统外科AVR。在Johnson等[3]的研究中，采用“J形”上部胸骨劈开不但比全胸骨劈开更具美容效果的优势，而且能够改善呼吸机械功能。单纯AVR亦可通过前外侧开胸施行，这样就不需要行标准的全切口，也不破坏胸部骨性连续性，如此能够更好地改善呼吸机械功能。Glauber等[17]应用倾向评分法将此方法与标准正中胸骨劈开进行比较分析，结果显示避免胸骨正中劈开可改善临床疗效，术后心房颤动的发生率更低，输血量更少，呼吸机辅助时间更短，住院时间也更短。我们研究中心的政策是常规根据胸部计算机断层扫描图像所示的肺动脉分叉平面上升主动脉的位置来确定是应用“J形”胸骨劈开或前外侧开胸微创技术施行单纯AVR[18]。与TAVI相比，此项外科技术是否对临床疗效有利仍需要进一步阐明，而这不属于本文讨论的范畴。

D’Onofrio等[16]的研究应用倾向评分配对法比较了TAVI与微创Perceval瓣膜植入的优劣，遗憾的是他们的病例仅包括经心尖入路施行TAVI的患者。我们从第92届美国胸外科学会年会的讨论稿中可发现这些关于经股动脉TAVI的病例数据是由心内科医师采集的，而非心外科医师。我们当然赞同该文作者关于评价“灰色区带”患者的说法，因此类患者选择TAVI

或外科AVR的指征尚不明确，但我们始终认为所有TAVI技术应整体评估，使之更贴近“真实世界”的患者群体。相应的，我们的研究中没有一例患者从倾向评分配对中被剔除：TAVI组包括了经股动脉或经心尖的经导管AVR置换术的患者、同时接受CABG和经主动脉TAVI的患者、或主动脉位置上瓣中瓣植入的患者。只有在二尖瓣位置接受瓣中瓣植入的患者被

剔除出组。无缝线组则包含了经全胸骨劈开入路施行单纯微创AVR或联合CABG的患者。我们还纳入了联合CABG和Perceval S瓣膜植入的患者，因为随着本心脏组外科技术的广泛使用，经主动脉TAVI联合停跳或不停跳CABG的情况将很可能变得越来越常用。虽然除了一些零星的病例报道，正规文献的相关资料及数据很少[19]，该术式似乎是复合再血管化方案发展过程中的一种行之有效的选择[20]，可允许在非体外循环下施行TAVI和心肌再血管化，因有越来越多的患者同时罹患主动脉瓣疾病和冠状动脉疾病（根据Dallas协作组的数据[21]，约75%的患者两者并存）。

当前的指南推荐仅在传统外科AVR的患者群体中联合施行CABG，而在高危或有外科禁忌但有合适的瓣膜解剖条件的患者[22]中则要考虑施行TAVI（胸外科医师协会评分＞8）。

TAV I术式的关键点在于可以避免使用体外循环。众所周知，切除病变瓣膜（这点不可能通过导管实现）可以降低瓣周漏的发生率，而瓣周漏则很可能是TAVI术后并发脑卒中的主要决定因子。而至今没有明确的证据支持不使用体外循环能够获益。当前，关于停跳与不停跳CABG同样存在争论。正在进行的CORONARY（停跳与不停跳冠状动脉旁路移植/再血管化研究）试验将会澄清这个问题。若干年前，围绕冠状动脉支架的利与弊也展开了激烈的争论，有人甚至认为冠状动脉支架在不久的将来将取代心脏手术；然而，目前的数据却强烈支持心脏手术，而不是前者[23]。

研究的局限性

倾向评分配对研究为没有术前资料分布差异的分组比较创造了有利的条件，但是以牺牲样本量为代价（每组仅有37例患者）。这是本研究的最重要的局限性。做出外科AVR或TAVI的决定是基于心脏协作组的临床判断和对脆弱评分的临床检视，因为多学科协作是手术成功的关键。我们的倾向评分是基于传统危险因素，而未纳入脆弱评分，因为后者可能引起偏倚。

2 0 1 0年，我们研究所同时开展了TAVI和无缝线项目，两者不同的学习曲线或许起到了重要的作用。虽然此种差异很难量化，特别是在小样本的研究中，但我们猜测对心外科学组来说，无缝线AVR的学习曲线比TAVI更快、更容易。无缝线AVR与传统外科AVR非常类似，而TAVI则是一项较难掌握的技术，因此其学习曲线需要更长的时间。两种外科技术均需要指导老师的协助，只有当学习曲线结束后才能离开。

本研究组中应用了不同的外科入路（无缝线组应用了全胸骨劈开、“J形”小切口胸骨劈开，TAVI组应用了经股动脉和经心尖入路）。由于样本量较小，因此无法进行亚组分析。

最后，相对较短的随访时间（18个月）是本研究的另一个局限性。

结论

总的来说，自身病变瓣膜的切除会改善手术质量，避免出现瓣周漏。联合微创无缝线AVR或许可以被认为是未来介于TAVI和传统外科手术的“灰色区带”的高危患者的一线治疗方式。未来还需要更大样本量、前瞻性的随机试验来验证我们的结果。

作者感谢Joachim Schidt，MD和Ferdinand Vogt，MD在超声心动图检查中给予的支持。

（陈晓辉 译  翁国星 校）