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记国际阿尔茨海默病协会第15 届亚太区域会议

迎接老年痴呆新挑战
2012-11-26 16:55发表评论

编者按:受国际阿尔茨海默病协会(ADI)委托,经卫生部批准,中国老年保健协会老年痴呆及相关疾病专业委员(ADC)于2012 年10 月26-28 日在北京召开“国际阿尔茨海默病协会第15 届亚太区域会议”,主题是“老龄化、痴呆挑战”。ADC 常务副主任委员、北京大学精神卫生研究所所长于欣教授介绍了2012 年4 月世界卫生组织与ADI 联合发布的《痴呆:一个公共卫生重点》报告,其中指出, 2010 年全世界有3560 万痴呆患者,每20 年这一数字将翻一倍,与痴呆的斗争是一场“持久战”,应及时采取适当的措施,迎战当前的疾病危机。

防治认知损害首先改善脑低灌注

武汉大学中南医院神经内科章军建教授介绍,血管性因素在阿尔茨海默病(AD)发病中的作用逐渐受到重视,血管性痴呆患者的脑组织中发现AD 样病理改变,AD 和血管性痴呆是否属于同一疾病谱的两端?

研究认为,AD 和血管性痴呆有共同的血管性因素,即脑低灌注。在轻度认知障(MCI)和AD 早期即开始出现局部脑血流的减少,特别是杏仁核、颞中回和扣带回,且扣带回后部的脑血流量在认知功能障碍和AD 之间存在差异性;发展为AD 的进展型MCI患者较静止型MCI 患者的脑血流量下降更显著。AD 和血管性痴呆患者均有左侧额上叶低灌注,还包括双侧角回、颞叶、枕叶、中央前回、海马、丘脑胼胝体和左侧豆状核。精神状态简易速检表分值与所有脑区的局部脑血流量相关,言语流畅性测试成绩与左侧额颞叶、角回、双侧豆状核、丘脑以及胼胝体区域的局部脑血流量相关。

慢性脑低灌注与认知损害的主要病理基础有3 方面:(1)大脑发生萎缩、神经元丢失引起代谢需求降低而导致脑低灌注;(2)脑低灌注是导致痴呆发病的原因;(3)神经血管单元的任何一个组分出现损害,都将导致整体功能异常。基础实验研究认为,慢性脑低灌注与淀粉样蛋白(Aβ)有相互促进作用,表现为慢性脑低灌注促进Aβ 生成,Aβ 通过损害脑血流调节使脑低灌注状态恶化。也有研究在转基因AD小鼠(line2123、2576)中发现,在出现Aβ 沉积与认知功能损害之前,静息脑血流量已经降低。由此提出慢性脑低灌注的氧化应激假说(图1)。

慢性脑低灌注与氧化应激是导致认知功能损害的两个重要因素,并且两者关系密切,互为因果。但临床上抗氧化治疗与单纯解除血管阻塞对患者的认知改善作用不明显,可能存在4 方面的问题。

1. 在脑低灌注与氧化应激之间存在恶性循环,单纯针对其中一个靶点难见成效;

2. 从神经血管单元的角度分析,胶质细胞、血管内皮细胞,甚至周细胞与基质都可能参与认知功能损害过程,但这些组分尚未得到足够的重视和研究;

3. 衰老、高血压等危险因素在临床上很难管理,也使认知功能障碍不能从源头上得到控制;

4. 在漫长的病程中,机体的内源性修复机制逐渐受损,这可能是许多外源性刺激疗法失败的原因之一。

因此,防治血管性认知功能损害需及早干预血管病危险因素和脑血管功能障碍,增强内源性修复机制如抗氧化系统和神经营养因子等,此外,还需采取联合治疗手段,力求从多靶点阻断认知功能损害。

克雅病诊断需面面俱到

河南省人民医院张杰文教授介绍,朊蛋白病是异类传染性蛋白质所致的中枢神经系统变性病,病理特征为脑海绵状变性,年发病率约1/100 万,分为散发型、遗传型及感染获得型。临床表型主要有克雅病(CJD)、Kuru 病、吉斯综合(GSS)以及致死性失眠症等。

朊病毒抗性广泛 潜伏期无病变

朊蛋白病由朊病毒感染引起,朊病毒本身为蛋白质,仅30~50 nm,电镜下不可见病毒形态和典型病毒颗粒。朊病毒对多种灭活作用有极强的抗性,常规能灭活病毒核酸的治疗措施对朊病毒无效。朊病毒对物理因素如紫外线照射、电离辐射、超声波80~100℃高温均有相当的耐受能力;对生化制剂如甲醛、非离子去污剂、羟胺和核酸酶类等表现出抗性,但对强碱、蛋白酶K、尿素、苯酚和氯仿等不具抗性。

朊病毒潜伏期可达数月至数年,无病毒结构、无包涵体、无核酸基因组, 能造成慢性感染而不表现出免疫原性。病毒感染后, 患者病情通常无缓解和复发, 一旦发病即迅速死亡。

病毒不诱发干扰素生成,也不受干扰素影响;受累组织无炎性改变,但呈变性病变;病理变化不受免疫抑制剂或增强剂的影响,T、B 淋巴细胞均正常。

异常型朊蛋白为发病机制

朊蛋白(PrP)分为正常型朊蛋白和异常型朊蛋白,正常型由209 个氨基酸组成,为细胞内膜结合蛋白,无致病性。异常型由正常型变构而成,由α 螺旋变成更多β 折叠,具有感染性、聚集性和致病性,可通过三个特性致病:

遗传性 PRNP 基因点突变或插入性突变产生异常型朊蛋白。

感染获得性 以外源性异常型朊蛋白为模板,产生内源性异常型朊蛋白。

散发性 机制尚未完全阐明,目前仅了解到是由蛋白质稳态受到破坏而导致正常型朊蛋白变为异常型朊蛋白。

联合病理特征、脑脊液标志物影像学可确诊

病理特点 主要表现为海绵样病变、神经元丢失、广泛的反应性星形细胞增生、免疫组化见朊蛋白沉积或淀粉样斑块形成、无炎症反应。病变主要累及大脑皮层、壳核、尾状核、丘脑及小脑等,大脑皮层最为明显。PrP 免疫组化可发现灰质内有PrP 沉积,变异型CJD 可直接行扁桃体活检。

临床特点 早期以多以精神和智力障碍为主,类似神经衰弱样或抑郁症表现,如情感低落、失眠、记忆力下降等,容易被忽略而未就诊。随病情发展,可出现大脑皮质、锥体束、锥体外系和小脑受损的症状,包括进行性痴呆如记忆障碍、人格改变、视物模糊、肌阵挛、肌力下降、张力高、震颤、手足徐动、行走不稳等。病情发展到晚期可出现尿失禁、昏迷或去皮质强直状态,多因压疮或肺部感染而死亡。

诊断 一项对1995-2011年间共包含1849 例散发型CJD患者的9 项CLASS Ⅱ研究进行荟萃分析发现,脑脊液14-3-3蛋白作为诊断标准的敏感性达92%, 特异性80%, 阳性似然比4.7,阴性似然比0.1。因此建议,对于快速进展的痴呆患者,当高度怀疑为散发型CJD但诊断不确定时,建议行脑脊液14-3-3 蛋白检测。2012 年中国疾病预防控制中心克雅病诊断标准草案见表1。

对散发型CJD,应根据快速进展性痴呆、肌阵挛、锥体/锥体外系功能异常、视觉小脑功能障碍等临床症状和体征,结合脑电图、脑脊液标志物、神经影像等结果等综合诊断,确诊时需病理证据。2009 年,Zerr 对散发型CJD 诊断标准进行修订,在原标准很可能为CJD 诊断的基础上,增加磁共振成像(MRI)的影像学诊断依据,即弥散加权成像(DWI)和液体衰减反复恢复序列扫描(FLAIR)像上存在尾状核和壳核或两个以上皮质的异常高信号。

鉴别诊断 散发型CJD 需与病毒性脑炎、桥本脑病、线粒体脑病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、中枢神经系统淋巴瘤
及其他脑肿瘤、皮层静脉血栓形成和亚急性小脑变性相鉴别。

由于CJD 发病率很低,早期症状不明显,医生和患者对其认识不足,快速进展痴呆鉴别诊断较多,因此易漏诊。另因在我国获取病理数据较为困难,故应注意在病程不同时期或短暂出现的疾病特异临床表现、阳性辅助检测结果及MRI典型表现,还应观察脑脊液14-3-3 蛋白水平及脑电图特征。

构建MCI 诊断新框架

天津市环湖医院神经内科周玉颖教授介绍,多种病变如变性病、血管病、代谢病、中毒、外伤和手术都有可能导致阿尔茨海默病(AD)的发生,而其中必然经历轻度认知障碍(MCI)。MCI 分为遗忘型和非遗忘型。《中国痴呆与认知障碍指南2010 版》提出了MCI的诊断标准:(1)认知功能下降,主诉或知情者报告有认知损害,客观检查也有认知损害的证据或客观检查证实认知功能较以往减退。(2)日常基本能力正常,复杂的工具性日常能力可以有轻微损害。(3)无痴呆。

发病机制确立诊断标志物

MCI 与AD 的发病机制有一定的关联性。慢性脑低灌注与淀粉样蛋白(Aβ)产量的增加或改变可能是AD 发病过程的启动因子,Tau 蛋白功能异常改变可能是神经元功能障碍和死亡的必要环节。

AD 的主要生物标志物分为Aβ沉积标志和神经元损伤标志,前者包括11C-PIB(PET 成像指标)和Aβ42(脑脊液指标);检测标包括18F- 脱氧葡萄糖(PET 成像)、Tau蛋白/磷酸化Tau蛋白(脑脊液)以及海马溶剂或中颞叶萎缩(结构磁共振成像)。

已有多项研究对MCI 的脑脊液检测价值进行了探讨。美国和加拿大58 个机构共纳入195 例MCI 患者,检测遗忘型MCI 患者脑脊液、认知下降、疾病进展和发展为AD 的风险。结果显示,Aβ异常但Tau 蛋白未改变的患者与认知衰退、疾病进展以及发展为AD 有关。异常Aβ42 的MCI 患者是给予药物治疗和临床试验的最佳人选(Arch Neurol. 2011,68: 113)。

ADNI 研究显示,磁共振成像T1 加权相测量皮层厚度改变是反应皮层灰质变化的敏感指标。通过新技术测量皮层区域可以鉴别哪些MCI 人群可能进展为AD。

多模式联检验效果更佳

Yu 等比较单个模式检测方法,得出磁共振成像预测力最高(平均准确度达78%),其他依次为APOE、FDG-PET、脑脊液和认知障碍评分(J AlzheimersDis. 2012, 32: 373)。随后2 年内随访63 例受试者,应用磁共振成像、氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(18F-FDGPET)和脑脊液标志物作为检测手段。结果显示,联合所有生物学标志物、APOE 基因型和认知评分,预测遗忘型MCI 发展为AD 的准确性达81%,单独应用APOE 基因型联合认知评分预测的准确性仅为62%。因此目前认为,磁共振成像APOE 和认知功能测评联合应用较其他生物标志物检测是更好的选择。

瑞典和韩国等随访83 例MCI 患者, 应用FDGPET、脑脊液标志物和APOE 基因联合检测。发现26 例发展为AD,51 例无进展。通过单变量和多变量回归分析得出结论:联合PET局部糖代谢和脑脊液生物标志物(Tau 总蛋白)预测AD 比单模式检测的准确性高要高(JAlzheimers Dis. 2012)。

精神状态、认知和学习功能随病情进展而下降

轻度认知功能障碍及正常老年人认知功能变化轨迹

广州脑科医院进行的一项研究描述了社区轻度认知功能障碍和正常老年人的认知功能变化轨迹。研究采用简易智能状态检查、蒙特利尔量表、15 个单词的即刻记忆、延迟回忆及长时延迟再认、临床痴呆评定量表、总体衰退量表、社会功能量表、流行病学调查中心用抑郁量表及改良Hanchinski 缺血评分量表为调查工具,对2009 年广州地区城乡轻度认知障碍患病率流行病学调查时诊断为MCI的299 例老年人和598 例正常老年人进行回访。

患者平均随访年限为1.81年,两组间失访率和一般人口学资料无统计学差异。MCI 组基线期简易精神状态量表(MMSE)总分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)总分、听觉词语学习测验均显著低于正常组;MCI进展为痴呆组的MMSE 总分、MoCA 总分、听觉词语学习测验随访期较基线期均明显下降;MCI 未进展组的MMSE 总分、MoCA 总分、听觉词语学习测验随访期较基线期稍有升高,但无统计学意义;由正常进展为痴呆患者的MMSE总分、MoCA总分听觉词语学习测验随访期较基线期显著下降;由正常进展为MCI患者的MMSE总分、MoCA总分、听觉词语学习测验均显著下降;维持正常组人群的MMSE总分、MoCA 总分、听觉词语学习测验随访期较基线期稍有升高,但差别无显著差异。

以上结果提示,社区老年人在由正常老龄化向MCI 或痴呆进展时,其认知功能下降速度明显加快。老年期痴呆的认知功能损害可在MCI 的基础上继续发展,因此早期阻断MCI的进展有助于痴呆的综合防治。
北京城乡两社区轻度MCI 随访研究

慢病成为认知障碍危险因素

北京大学第六医院的研究纳入北京市西城区和大兴区两个社区1859 例65 岁以上认知功能正常的老年人和166 例MCI 的患者进行随访,旨在描述MCI 的发病率及其人群和城乡分布,探讨MCI 发病的社会人口学以及生物学危险因素,并描述轻度MCI 向老年期痴呆的转化率,以探讨轻度认知功能障碍转化为老年期痴呆的危险因素。

研究为队列研究,10/66国际痴呆研究项目组的全套神经心理学问卷调查, 以广义MCI 诊断标准和老年期痴呆诊断标准描述MCI 发病率及痴呆转化率。同时计算轻度MCI的5 年累计发病率及平均年发病率、老年期痴呆的5 年累计转化率及平均年转化率,采用单因素和多因素Cox 回归方法分析MCI 发病以及转化为老年期痴呆的危险因素。

结果显示:(1)基线认知正常人群中193 例老年人确诊为MCI 新发病例,5 年累计发病率为10.38%,平均年发病率为2.17%。高龄、农村、卒中史、糖尿病史以及肥胖是MCI 的危险因素,而较多的体育锻炼以及有配偶是MCI 的保护因素。(2)MCI 转化为老年期痴呆的相对危险度为4.58%。(3)MCI 的5 年累计老年期痴呆转化率为43.97%,平均年化率为10.94%;高血压病史、心脏病史、卒中、肥胖是MCI 转化为老年期痴呆的危险因素,保护因素为规律体育锻炼及与配偶一起生活。

以上结果表明,北京市城乡两社区65 岁以上老年人群MCI 发病率及向老年期痴呆的转化率与国内外多数研究接近,MCI 发生及转归的危险因素亦与国内外多数研究结果一致。因此,针对危险因素进行干预有重要的社会意义和临床价值。

抑郁症和轻度认知障碍鉴别有方

临床诊断中,从抑郁症中鉴别MCI 或痴呆较困难, 因为行为异常在此两类病理条件中较常见且难以管理。爱尔兰国立考克大学Yang 介绍,异常行为评定设备可检测异常行为的发生和频率,如用于记忆门诊的快速行为扫描仪,可区分抑郁症和MCI/ 痴呆。

研究纳入305 例患者,其中211 例患痴呆,52 例为MCI,23 例抑郁症以及19 例患者主观记忆缺失但认知功能正常。患者平均年龄75 岁,女性占173 例,男性132 例。按病种划分,认知功能正常者平均74.2 岁,MCI 者平均74.2 岁,抑郁症患者平均67 岁,痴呆患者平均76.1 岁。检测结果显示:(1)认知功能正常者的标准MMSE 评分为28.8,MCI 者为27.1,抑郁症患者为28,痴呆患者为21.6。其中痴呆患者和抑郁症患者评分差异显著。(2)MCI 和抑郁症患者最常见的异常行为是重复性动作,发生率分别为90% 和88%,其次是失落感(88% 和84.2%) 和愤怒(60.8% 和66.7%);抑郁症患者最常见失落(81%),其次为重复性动作(68.2%)和愤怒(61.9%);与MCI 患者相比,抑郁症患者的重复性动作、失落、激动、抵抗和幻想较少见,而脾气爆发、侵袭性、睡眠中断和回避社交更常见。




会议时间:2012/10/26--2012/10/28  地点:

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