李建军：他汀，抗击ASCVD的基石——坚持百年胆固醇学说，从他汀到新型降脂药

国家心血管病中心阜外医院 李建军

近年来，血脂异常导致的动脉粥样硬化性疾病（AS）已经成为我国心脑血管事件发生率高居不下的重要原因。目前各版本指南均将降低胆固醇作为AS防治的首要目标，大量临床随机对照研究证实，他汀已经成为抗击动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的基石。怎样合理地运用他汀来进行血脂干预受到广泛关注。对此，我刊特别邀请国家心血管病中心阜外医院血脂异常与心血管病诊治中心主任李建军教授，谈谈我国降脂治疗的现状，并分享他对于中国人群应用他汀药物治疗整体策略的看法。

《门诊》：血脂异常的防控是一个缓慢而长期的过程，经过20余年的临床研究证实，他汀抗击ASCVD效果显著。请谈谈目前中国人群应用他汀类药物治疗的现状，我们应该怎样更好的防控血脂？

李建军教授： 关于血脂的防控，各国指南都把LDL-C作为一个重要的靶目标，并且都认可胆固醇跟动脉粥样硬化的关系（血液中总胆固醇升高，一定对动脉粥样硬化产生影响）。在临床防治方面，他汀的问世无疑给医务人员和患者提供了一个强大武器。他汀的疗效和减少心血管事件的可靠性，是毫无质疑的，经过大量的临床研究证实，他汀类药物已经成为抗击ASCVD的基石，但他汀在中国的应用仍存在很多问题。首先，中国患者他汀类药物的服用情况令人堪忧。其次，在实际应用中，中国人群对他汀重要性的认识还需提升，应该做到尽早服用、普遍应用、终身服用，理解他汀终身治疗的意义。我们应该看到，中国患者的LDL-C基线水平不高，大多数在3.5～4.5 mmol/L范围内，这样的基线水平使用高强度的他汀临床没有必要。此外，对于他汀治疗的不良反应，要客观且实事求是，杜绝不科学的误导。比如一个新的不良反应出现后，媒体往往忽视药物本身的作用，夸大不良反应，会对患者产生一些误导，导致他汀的使用率、普及率、长期服药率得不到保证。这些都是我国目前需要改变的问题。

《门诊》：美国心脏病学会2016年科学年会（ACC2016）上公布的大规模临床试验HOPE-3研究 ［１］ 的最新结果显示，中等强度他汀联合降压治疗使心血管事件风险明显降低。该研究28.9％的受试者来自中国，那么该结果对于中国人群的血脂异常防治会有哪些启示？

李建军教授： HOPE-3研究证实了在中等心血管疾病风险人群中（一级预防），降胆固醇治疗比降压更重要。值得关注的是，试验结果使用中等强度他汀后LDL-C降低26.5％，心血管事件减少25％，其胆固醇与事件的交汇点落在了CTT的回归曲线值上，符合他汀每降低LDL-C 1 mmol/L，主要心血管事件发生率降低约20％的基本规律，有力论证了积极有效降低胆固醇在心血管疾病防治中的重要性。

HOPE-3研究再次验证了无论是心血管疾病的一级预防还是二级预防，他汀都能减少心血管事件。在一级预防中，HOPE-3研究的数据对中国人群具有相当的参考意义。中国人群的LDL-C基线水平基本上与该研究中的中国受试者相似，假如我们能够应用药物使LDL-C降低幅度达到30％左右，就可以带来明显的心血管事件的减少。从而说明降胆固醇治疗的个体化值得关注，即根据患者的风险采用合适的他汀类药物具有更高的效价比。所以HOPE-3研究结果无疑对我国血脂领域的发展将起到推动作用。

《门诊》：美国心脏病学会（ACC）与美国心脏协会（AHA）联合颁布了《2013版成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》，其中取消了治疗目标值、定义了不同强度的他汀等内容。该指南颁布后引起了学界的广泛讨论。您对此怎么看？在临床治疗中应该具体遵守怎样的原则？是否中等强度他汀在中国人群LDL-C基线水平上已经达到了治疗的目的？

李建军教授： 胆固醇与动脉粥样硬化具有“病因－效应现象”的因果关系，其理论与证据不可颠覆。孟德尔研究，CTT分析与IMPROVE-IT[2]等研究为胆固醇学说提供了更为重要而可靠的科学研究证据。新近公布的各指南虽有差异，但总体来看，靶点LDL-C是十分明确的。2013年ACC/AHA指南取消靶目标，我认为其主要原因是没有直接证据证实他汀降低LDL-C预期值与心血管事件之间的关系，即使高强度他汀治疗也很难把所有患者的LDL-C降到70 mg/dl以下，更不可能降到40 mg/dl以下。（ACC/AHA指南认为LDL-C控制在40 mg/dl以下是安全的）。在我看来ACC/AHA并非舍弃LDL-C靶目标，恰恰是因为我们在靶目标值上做的还不够或“能力有限”，鼓励我们在这个区间去探索，并且告诉我们对于LDL-C的控制不必过于“机械行事”。

有资料表明，中国患者的LDL-C基线水平在3.0 mmol/L以下，即110～120 mg/dl左右。大量研究显示，中等强度他汀可使LDL-C降幅达30％左右，其心血管事件降低也在30％左右，部分他汀头对头的研究提示，相对于中等强度他汀,高强度他汀并无额外获益。因此，中等强度他汀获益明显，效价比高，适合大多数中国患者。同时，我认为应该把LDL-C降幅在25％～50％的他汀归为中等强度他汀。

《门诊》：目前中国已经逐渐进入老龄化社会，截止到2014年，60岁以上老年人口达到2.1亿，占总人口的15.5％，同时老年冠心病患者往往合并多种疾病，预后较差，他汀类药物的治疗非常重要。今年您在《中华老年心脑血管病杂志》发表了《老年冠心病患者服用他汀类调脂药物单中心横断面分析》一文，谈及中国老年人群的特征及血脂异常方面的防治现状。那么，老年人群血脂异常治疗中应注意哪些问题？怎样在获益的同时更安全有效的用药？

李建军教授： 老年人血脂异常主要表现为动脉粥样硬化。国外一些针对75岁以上老年人的研究亚组分析证实，他汀类药物能预防动脉粥样硬化。在临床治疗中，大多数老年人合并有多器官疾病，服药种类较多，他汀治疗比较复杂。所以，我主张这类老年人使用中等强度他汀，逐步控制使血脂达到靶目标。

在选择药物时，要关注药物的不良反应，即安全性，比如缓释剂型的氟伐他汀，可兼顾安全性和有效性。2013年一项针对一级预防和二级预防整体人群的最新荟萃分析[3]结果显示，相比安慰剂组，不同他汀均可降低患者主要冠脉事件，其中氟伐他汀降低最显著，高达45％。所以，建议老年患者他汀治疗的基本策略是：选择安全性高、中等强度的他汀，从小剂量开始，逐渐达标。

《门诊》：在临床治疗中对于他汀的应用应该怎样兼顾安全性和疗效性？在各种中等强度他汀中，氟伐他汀缓释剂型与速释剂型相比具有哪些优势？

李建军教授： 他汀类药物的不良反应与其剂量、半衰期有关。从临床现有的文献来看，他汀总体是安全的，其中包括目前已经上市的唯一缓释剂型氟伐他汀，氟伐他汀也是第一个拥有美国FDA批准的PCI术后用于冠心病二级预防适应证的他汀。我们知道，在药物进入体内后，最先进入血液，再进入肝脏，二次效应如果太强，不良反应也随之增加。氟伐他汀形成缓释剂以后，在疗效和副反应上都得到了明显改进，通过对酶的抑制作用时间延长来增加效益，利用半衰期的延长来减少对肝脏的二次效应。据文献报道，氟伐他汀94％的肝脏摄取率确保进入肝脏的氟伐他汀量是胶囊的4倍，相当于4粒胶囊带来的疗效，进入血液的氟伐他汀量则只有6％，不到胶囊的四分之一。这无疑是缓释剂型在他汀领域的一项创新。LIPS研究［4］ 是首个在PCI术后患者中使用他汀类药物的前瞻性试验，结果显示服用氟伐他汀（80 mg／天）4年能降低PCI术后患者MACE事件风险22％，有效降低患者不良心脏事件发生率。LIPS研究使氟伐他汀成为第一个经美国FDA批准，可用于PCI术后患者冠心病二级预防的他汀。

在理论上和临床实践中，缓释的氟伐他汀都表现出较好的有效性和安全性，证实缓释剂比速释剂要好，其机制是值得我们思考和探索的。

《门诊》：近年来，新型降脂药是全球研发的热点。您对于他汀联合PCSK9抑制剂等新型药物的前景持有怎样的看法？

李建军教授： 人类在2003年从一个非洲裔的美国人身体里发现了PCSK9的突变基因。令人感兴趣的是，PCSK9基因丧失突变功能，可出现低水平的血浆LDL-C和apoB。此后多项大型流行病学研究均发现，PCSK9基因变异后出现丧失突变功能，与心血管事件的发生关系密切，无疑，PCSK9给人带来了新希望。

在胆固醇控制方面，目前已有他汀、依折麦布等药物，但还有许多未知的领域有待开拓。比如血液净化，我们已经做了20多例，通过治疗可以使LDL-C降低70％～80％，从对比结果来看，血液净化的效果与PCSK9抑制剂不分伯仲，但维持性较差。未来对于血脂的防治，我认为在他汀的基础上采用联合用药可能是最大趋势。