新蛋白生物标志物可加速肌萎缩性侧索硬化症研究

在肌萎缩性侧索硬化症（ALS）常见类型患者的脑脊液和外周血细胞中发现的一种蛋白质可以作为“药效标记”，提供了一种评估目前临床试验中RNA疗法的机制。

9号染色体开放阅读框72（C9ORF72）基因突变者，可表达多聚蛋白，从而形成ALS的一种类型。这意味着检测多聚蛋白最终可能有助于识别“可从早期干预治疗中获益的症状前个体”。（Sci Transl Med. 2017;9[383]:eaai7866）

佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所神经科的Tania Gendron博士等指出，多聚蛋白被发现存在于携带C9ORF72突变的有症状和无症状患者的脑脊液（CSF）中。突变可导致ALS，也与额颞叶痴呆（FTD）相关，FTD与ALS不完全重叠。

约40%的ALS患者携带C9ORF72突变，导致一个短的胞嘧啶鸟嘌呤序列重复上千次。这种重复序列编码的RNA也有重复序列，且具有毒作用，目前认为其是造成ALS和FTD的主要原因，被称为c9als/FTD。

然而，“将这种治疗从实验室运用到临床的一个限制是缺乏用于临床试验的药效学指标”，Gendron博士等写道。“多聚蛋白可以很好地追踪C9ORF72，意味着它有潜力作为这类神经退行性疾病药物研发中一直缺少的生物标志物”。

研究人员检测了83例c9ALS患者、27例无症状C9ORF72重复扩增携带者，以及24例患ALS或FTD和其他神经系统疾病携带者的CSF标本。同时还检测了120例无突变研究参与者的CSF样本，其中48例为健康对照，其余患ALS或其他神经系统疾病。

研究人员对每个研究组的个体疾病状况不知情，但发现C9ORF72突变患者的CSF多聚蛋白水平明显更高（校正前和校正后P均＜0.0001）。多聚蛋白在无症状和有症状的突变携带者中均存在，且两组数据在多重比较、年龄、性别校正后无显著不同。

当Gendron博士等查看有纵向数据患者的多聚蛋白水平随时间变化情况时，发现研究参与者的GP水平“相对稳定”，在中位随访时间12.9个月期间，未发生显著变化（P=0.84）。

然而，“多聚蛋白并不是一个预后标志物”，Gendron博士等写道。未发现该蛋白水平与疾病进展严重度、发病年龄，或FTD发展之间存在相关性。女性倾向于有较低的蛋白水平，但该发现的意义尚不明确。认知损害的患者倾向于有较高的多聚蛋白水平，但校正后失去统计学显著性（校正P=0.12）。

探索中的ALS和FTD治疗方法包括通过反义寡核苷酸（ASO）结合重复RNA序列以消除其致病作用。研究人员写道，在患者来源的细胞模型中进行的体外实验显示，细胞暴露于ASO 10天时多聚蛋白水平下降。“数据表明，多聚蛋白的生成量反映了淋巴母细胞系C9ORF72重复序列的转录表达量”。

本研究受多项政府和私人资金支持。Gendron博士等是靶向C9ORF72的ASO临床试验的研究人员。一些作者报道与医药公司存在有偿和无偿关系及股票仓位，包括开发治疗ALS和FTD的公司。

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