随机、双盲、非劣效设计、评价埃克替尼和吉非替尼治疗既往化疗失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性III期临床试验

引言

肺癌是全球主要的癌症死因[1]。长期以来，化疗一直是晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）基本治疗方式。而表皮细胞生长
因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的问世，显著改善了NSCLC 的临床疗效。与化疗或安慰剂相比，EGFR TKIs 吉非替尼和厄洛替尼极大地提高了NSCLC 二线或二线以上治疗的临床疗效和安全性，因此EGFR TKI 单药被推荐为二、三线未经筛选患者的标准治疗[2,3]。EGFR 基因突变能提高肿瘤对EGFR TKIs 的治疗敏感性[4,5]，而亚洲人群中的EGFR 基因突变率（40%~50%）高于白种人群（10%）[6-9]，因此亚洲人群能明显受益于EGFR TKIs 治疗。

埃克替尼是一种口服EGFR TKI 药物，临床前研究显示出抗肿瘤活性[10]。此外，临床前激酶谱研究显示，埃克替尼对EGFR 有高度特异性和选择性：在88 种激酶中，埃克替尼仅抑制EGFR野生型和突变型 [10]。I 期和II 期临床研究显示埃克替尼具有良好的安全性，最常见的不良反应为皮疹和腹泻，未观察到间质性肺炎[11,12]。一项纳入103例患者、包含10 个剂量组的II 期剂量递增研究进一步证实了埃克替尼的临床疗效。该研究中29.2%
的患者获得客观缓解，疾病控制率达到78.1%，有3 例患者获得完全缓解[13]。

埃克替尼和其他TKIs 如吉非替尼等的主要差别之一在于体内半衰期的不同。既往研究结果显示[14]，由于埃克替尼与吉非替尼通过不同的P450 代
谢酶亚型进行代谢，埃克替尼的半衰期短于吉非替尼。吉非替尼的半衰期约为40 小时，而埃克替尼约为6~8 小时[11-15]，因此吉非替尼每日服用1 次，埃克替尼每日服用3 次（最大耐受剂量为625 mg）。

埃克替尼的治疗窗（定义为安全有效治疗剂量）为100~625 mg 每日3 次（300~1875 mg/ 日）[13]。基于以上研究结果，我们在中国开展了此项
多中心III 期临床研究，采用同类药吉非替尼作为阳性对照，进一步评估盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC 患者的疗效和安全性。



试验方法

研究设计和受试者本研究

（ICOGEN 研究）是一项随机、双盲、头对头比较的III 期临床研究，旨在验证埃克替尼治疗既往接受至少1 种含铂化疗方案治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC 患者的疗效不劣于吉非替尼。共有27 家医院参加此研究并招募受试者。

受试者应为经组织学或细胞学证实、接受至少1 种含铂方案化疗后进展的局部晚期或转移性（IIIB 期/IV 期）NSCLC 患者，分期依据为美国肿瘤研究联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第6 版TNM 分期系统。其他入组标准包括：年龄18~75 岁；东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 体能状态（performance status，PS） 评分0~2 ；至少有1 个可测量病灶（RECIST 标准）；血液和生化检查指标应满足一定的要求。排除标准为：有症状的脑转移患者，5 年内患有其他恶性肿瘤，患有严重感染、充血性心力衰竭等全身系统疾病，有EGFR 靶向药物治疗史及间质性肺炎病史。

研究方案获各中心的独立伦理委员会批准。所有患者在参与研究前均签署知情同意书。本研究严格遵守国际人用药物技术注册要求协调会议药品临床试验管理规范（ICH-GCP）、赫尔辛基宣言和其他生物伦理学原则。

随机化和盲法

研究人员登录中心交互式网络随机管理系统对患者进行随机分组，采用最小随机化分组方法。计算机生成序列后，患者按1:1 比例随机分组，接受
埃克替尼或吉非替尼口服治疗，分层因素包括病理类型（腺癌vs. 非腺癌）、吸烟状况和ECOG 体能状态评分（0~1 vs. 2）。所有研究者、临床医生和受试者均不了解研究分组情况。

研究步骤

埃克替尼组患者口服埃克替尼（125 mg，每天3 次），以及吉非替尼模拟片（外观与吉非替尼片剂一致的安慰剂，每日1 次），吉非替尼组患者口
服吉非替尼（250 mg，每日1 次），以及埃克替尼模拟片（外观与埃克替尼一致的安慰剂，每日3 次），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。疾病进展后不允许交叉治疗。

给药应在随机分组后的2 天内进行。发生3/4 级不良事件时，不建议降低埃克替尼或吉非替尼剂量，但可暂时停药，停药不应超过14 天。若停药2 周
后不良反应仍未能恢复，患者则退出研究，且不纳入主要研究终点分析。

主要终点为无进展生存期，在全分析集（定义为所有进行随机分组并接受至少1 次用药、不以任何方式严重违反方案的患者）中评估埃克替尼疗效是否不劣于吉非替尼。本研究还将在符合方案集中评估药物的疗效。符合方案集定义为无严重偏离纳入标准、排除标准及研究方案的患者。

次要研究终点包括总生存期、疾病进展时间、客观缓解率、安全性及生活质量。无进展生存期定义为从随机分组开始，直至发生首次疾病进展或死亡的时间。疾病进展时间定义为从随机分组开始，直至首次疾病进展的时间。总生存时间定义为从随机分组开始直至死亡的时间。本研究启动前成立独立疗效评估委员会（independent response evaluation committee，IREC），对研究终点进行独立评估。2 例患者由于影像学数据不完整，IREC未对其进行评估，但纳入最终的缓解率统计中。本研究按照RECIST 标准对肿瘤缓解情况进行评价，给药4 周后进行首次评估，此后每6 周评估1 次。本研究采用第4 版肺癌治疗功能评价量表（FACT-L）和肺癌患者症状评分量表（LCSS）[16]评估生活质量。药物毒性的监测和分级依据美国国家癌症研究所常见毒性不良事件标准3.0 版本[17]。

本研究采用EGFR PCR 试剂盒（德国Qiagen公司蝎形探针扩增阻滞突变系统）在揭盲前进行EGFR 基因检测（外显子18-21）。基因突变检测在可提供组织标本的患者中进行。

统计分析

既往研究显示，吉非替尼二线或三线治疗亚洲NSCLC 患者的中位无进展生存期约为4.2 个月[18]。本研究非劣效界值设为87.5%，换算为HR 值为
1.14，即全分析集中埃克替尼对比吉非替尼的HR的95% 可信区间（95% CI）上限小于1.14 时，则认为非劣效性成立。



假设I 类错误为0.05（单侧），效度为80%，吉非替尼的中位无进展生存期为4.2 个月[18]，非劣效性界值为87.5%（HR 1.14），变异系数0.5，两组的样本量比例为1:1，计算结果为每组156 例患者。考虑到10% 的脱落率，变异系数的实际值可能超过我们估计的0.5，因此本研究的最终样本量为每组200 例患者。




按照Cox 比例风险模型，同时考虑吸烟（吸烟vs. 不吸烟）、ECOG PS 评分（0~1 vs. 2）、病理学类型（腺癌vs. 非腺癌）的影响，采用80% 的效度和0.05 作为双侧I 类错误在全分析集和符合方案集中计算HR和95% CI。通过Kaplan-Meier 生存分析来估计中位无进展生存期和总生存期，组间比较采用log-rank 检验。使用具有相同协变量和风险比的多因素logistic回归模型比较客观缓解率和疾病控制率的差异，及其95% CI。采用非参数检验分析全部的FACT-L 和LCSS 评分，并进行亚组分析和EGFR 突变分析。

本研究用描述性统计方法统计安全性数据集患者（所有进行随机分组并接受至少1 次治疗的患者）中的安全性和毒性。通过Fisher 检验比较组间总不良事件和主要不良事件发生率的差异。

本研究在ClinicalTrials.gov 和中国临床试验注册中心注册， 注册号分别为NCT01040780 和ChiCTR-TRC-09000506。

经费来源

研究方案由主要研究者（孙燕、张力[1]）、研究指导委员会成员及申办方共同设计，在指导委员会和申办方的共同监督下开展。由申办方提供经费、进行试验管理并收集数据。本报告由孙燕院士撰写，孙燕院士拥有访问研究全部数据的权限及论文发表的最终决定权。

结果

2009 年2 月26 日至2009 年11 月13 日期间，共招募417 例患者进行筛选，最终400 例（96%）受试者入组（图1）。1 例患者因随机分组错误而剔
除，399 例随机接受埃克替尼（200 例）或吉非替尼治疗（199 例；图1）。两组患者的基线特征相似（表1），所有399 例患者均纳入安全性数据集，395 例患者纳入全分析集（埃克替尼组199 例，吉非替尼组196 例）；埃克替尼组和吉非替尼组分别有1 例和3 例患者由于在入组时违反入组标准（化疗后疾病未进展）从全分析集中剔除。





截止至2010 年6 月13 日，共有308 例患者达到主要研究终点（疾病进展或死亡）：埃克替尼组和吉非替尼组分别为151 例（76%）［137 例（69%）疾病进展，14 例（7%）死亡］和157 例（80%）［148（76%）疾病进展，9 例（5%）死亡］。在全分析集中，埃克替尼组的无进展生存期不劣于吉非替尼组［HR（埃克替尼vs. 吉非替尼）0.84，95% CI 0.67~1.05 ；P=0.13］，95% CI 的上限低于1.14（图2A），非劣效假设成立。埃克替尼组和吉非替尼组的中位无进展生存期分别为4.6 个月（95% CI 3.5~6.3 个月）和3.4 个月（95% CI2.3~3.8 个月），差异无统计学意义。研究者评估得出的结果与疗效评估委员会得出的结果基本一致（附录）。

两组患者的至疾病进展时间相似（图2B）。全分析集中，埃克替尼组（5.2 个月，95% CI 3.6~6.6 个月）和吉非替尼组（3.7 个月，95% CI 2.5~5.0 个
月）的中位至疾病进展时间的差异无统计学意义（图2B）。但在符合方案集中，埃克替尼组的中位至疾病进展时间（5.1 个月，95% CI 3.6~6.6 个月）较吉非替尼组（3.6 个月，95% CI 2.4~4.1 个月）有微小的统计学差异，HR 为0.78（95% CI 0.62~0.99，P =0.042）。符合方案集的无进展生存期和至疾病进展时间评估结果与全分析集基本一致（附录）。

本研究总生存期数据的截止日期为2011年12 月，共324 例患者死亡。埃克替尼组和吉非替尼组分别有56 例（28%）和70 例（36%）患者疾病进展后
接受了后续治疗（附录）。全分析集中，两组患者的总生存期相似，埃克替尼组共166 例（83.4%）患者死亡，吉非替尼组共158 例（80.6%）患者死
亡（图2C）。埃克替尼组和吉非替尼组的中位总生存期分别为13.3 个月（95% CI 11.1~16.2 个月）和13.9 个月（11.4~17.3 个月）。

两组患者的客观缓解率和疾病控制率也基本相当（表2）。

疾病分期、性别、ECOG PS 评分、吸烟状况、化疗史各亚组的无进展生存期均一致（图3）。但在非腺癌患者中，埃克替尼组的无进展生存期较吉非替尼组显著延长（HR 0.61，95% CI 0.39~0.97 ；P =0.035），但与腺癌患者进行交互检验（interaction test）后未显示出统计学意义（HR 0.88，95% CI 0.68~1.14 ；P interaction=0.27 ；图3）。埃克替尼组鳞状细胞癌患者的客观缓解率高于吉非替尼组［5/34 例（15%）vs. 2/36 例（6%）；附录］。

395 例患者中152 例（38%）患者提供组织标本， 其中134 例（34%） 可进行EGFR 突变检测（18 份标本质量评估不合格）。134 份样本中，68 例（51%）为突变型，66 例（49%）为野生型（表1）。最常见的EGFR 突变为19 外显子缺失， 其次为Leu858Arg（表1）。两组患者EGFR 突变类型无明显差异（P =0.72 ；表1）。

Kaplan-Meier 分析显示，EGFR 突变型患者的无进展生存期较野生型患者显著延长［中位值6.3个月（95% CI 5.0~8.0 个月）vs. 2.3 个月（95% CI
1.1~2.5 个月）；图4］。无论是EGFR 野生型还是突变型患者，两个治疗组的无进展生存期和总生存期均无明显差异（图4）。EGFR 突变型患者中，埃克替尼组和吉非替尼组的中位无进展生存期分别为7.8 个月（95% CI 3.7~12.2） 和5.3 个月（95% CI3.7~9.3 个月）。中位总生存期分别为20.9 个月（95% CI16.2~27.2 个月）和20.2 个月（95% CI 17.9~28.9 个月；图4）。

最常见的不良事件为皮疹、腹泻、疼痛和转氨酶升高（表3）。与吉非替尼组相比，埃克替尼组的治疗相关不良事件（不良反应）和腹泻发生率较低［ 总不良反应：121/200 例（61%）vs. 140/199 例（70%）；P =0.046。腹泻：37 例（19%）vs. 55 例（28%）；P =0.033］。吉非替尼组有4 例患者因不能耐受不良反应而停药且时间超过2 周，因而退出研究。但埃克替尼组无患者因不良反应中断治疗。两组均未见间质性肺炎以及治疗相关的死亡。

基线时填写过生活质量调查问卷，并有至少1 次随访资料的患者纳入到生活质量分析中（埃克替尼组199 例，吉非替尼组196 例）。结果显示两组患者的生活质量评分在服药后第4、10、16 和22 周均有提高，但两组间无明显差异（附录）。

讨论

本研究显示埃克替尼的无进展生存期不劣于吉非替尼；两种药物的总生存期和肿瘤缓解率也相当，非劣效假设成立。尽管曾有回顾性研究和II 期
临床研究比较过吉非替尼和厄洛替尼二、三线治疗NSCLC 患者中的疗效[20,21]，但据我们所知，本研究是首次头对头比较两种靶向药物治疗既往至少接受过1 个含铂方案治疗的NSCLC 患者的III 期临床研究。

目前，吉非替尼广泛应用于NSCLC 二线和三线治疗，在未经筛选患者中的中位无进展生存期为2.2 个月，在亚洲人群中超过3 个月[3,18]。本研究中，吉非替尼组的中位无进展生存期为3.4 个月，与既往研究一致。





疗效分析结果显示，埃克替尼二、三线治疗NSCLC 患者，疗效与吉非替尼相当。埃克替尼的中位无进展生存期为4.6 个月，两种药物的总生存期也相似。这些数据进一步证实了既往研究报道的埃克替尼抗肿瘤活性。在I 期临床研究中，共40 例NSCLC患者接受埃克替尼治疗，中位无进展生存期为4.6 个月[22]。本研究中，吉非替尼组接受后续治疗的患者比例高于埃克替尼组，可能影响了患者的总生存期。

本研究结果与其他TKI 治疗类似人群的随机对照临床研究结果一致（见专家注释）。在INTEREST研究中[3]，患者随机接受多西他赛或吉非替尼二、
三线治疗，结果显示两者的无进展生存期相当，吉非替尼组和多西他赛组的中位无进展生存期分别为2.2 个月和2.7 个月（P =0.47）。基于此结果，该研究作者推荐这类患者可以使用吉非替尼单药治疗[3]。Lee 等人的研究中[24]，吉非替尼或多西他赛作为二线方案治疗NSCLC 时，中位无进展生存期分别为3.3 个月和3.4 个月[24]。

在安全性方面，与吉非替尼相比，埃克替尼的总不良反应发生率和腹泻发生率均较低，表明埃克替尼可能具有更好的安全性。尽管无统计学差异，埃克替尼在其他主要不良事件方面的安全性也似乎优于吉非替尼，如皮疹和转氨酶升高。此外，两组共有7 例患者发生3/4 级治疗相关不良事件（3 例皮肤毒性和4 例腹泻），吉非替尼组有4 例患者因无法耐受毒性而退出研究；而在埃克替尼组中，仅1 例患者发生3 级皮肤不良事件，且无患者因毒性退出研究（表3）。我们最近完成的一项纳入6087 例患者的IV 期临床研究也证实埃克替尼有良好的安全性[23]。埃克替尼良好的安全性可能与其治疗窗较大，以及对激酶的高度选择性有关。此外，相较于仅由一种酶代谢的药物，埃克替尼通过多种酶代谢，如CYP2C19、CYP3A4、CYP2E1[14]，因此降低了药物蓄积并减少了潜在的药物间相互作用。

本研究中，不吸烟、腺癌、IIIB 期、ECOG PS0~1 的患者无论在埃克替尼组还是吉非替尼组都能获得更多的无进展生存期获益。在亚组分析中，埃克替尼组非腺癌患者的无进展生存期优于吉非替尼组，但与腺癌患者对比的P 值无显著差异。非腺癌患者无进展生存期的可能获益也许与以下原因有关：由于本研究回顾性分析EGFR 突变状态和疗效的关系，大部分非腺癌患者的EGFR 突变状态不明，但根据以往的研究，非腺癌患者的EGFR 突变率较低，多为野生型[25] ；而本研究中埃克替尼组鳞癌患者的客观缓解率高于吉非替尼组（15% vs. 6%），但无统计学意义。未来将开展相关研究，根据EGFR
状态评估非腺癌患者采用埃克替尼治疗的获益。

多项研究显示[4,5,26]，EGFR 突变的患者接受EGFR TIKs 治疗的生存期或临床缓解率优于野生型患者。在ISEL 研究中[27]，接受吉非替尼治疗的EGFR 突变患者的客观缓解率高于野生型患者［6/16 例（37.5%）vs. 3/116 例（2.6%）］。在本研究中，我们观察到无论是吉非替尼组还是埃克替尼组，EGFR突变患者的客观缓解率和无进展生存期均明显优于野生型患者。这一结果也与一项埃克替尼的回顾性研究结果一致。该研究评估埃克替尼作为二线或二线以上治疗在EGFR 突变型患者中的疗效，其无进展生存期为8.5 个月[28]。

本研究仍有若干不足。首先，本研究使用单侧I 类错误为0.05 来进行非劣效性检验，而国际常用0.025 作为单侧I 类错误值，从而导致了样本量的不足。但由于埃克替尼的中位无进展生存期达到4.6 个月，优于吉非替尼的3.4 个月，因此样本量的不足未对I 类错误造成影响。其次，本研究未选择EGFR突变患者而采用未经筛选的NSCLC 患者作为受试者，这可能导致两组的EGFR 基因突变患者分布不均衡。这与试验开展时的临床共识有关：不推荐在二线治疗时进行EGFR 基因检测。EGFR 突变状态的回顾性分析发现，吉非替尼组的EGFR 突变率高于埃克替尼组（59% vs. 43%），而EGFR 突变患者接受EGFR TKIs 治疗的获益本应大于野生型患者，即吉非替尼组的疗效应该更优。但本研究并未观察到这一现象，表明研究结果未受到EGFR 突变状态
分布不均衡这一因素的影响。第三，其他潜在的选择偏倚也应予以考虑。如埃克替尼组中，既往只接受一种化疗方案的患者低于吉非替尼组（63% vs.55% ；P =0.07），但两组差异无统计学意义，因此对研究结果无影响。

总之，ICOGEN 研究明确埃克替尼的疗效不劣于吉非替尼。尽管每天服用3 次可能为患者带来不便，但埃克替尼仍然是NSCLC 患者有效的二线和三线治疗选择。此外，EGFR 突变的患者更有可能从埃克替尼治疗中获益。