治疗挑战：24岁女性患早期霍奇金病

病例报告

 

患者，女，24岁，触诊发现右颈部淋巴结增大，实验室检查发现白细胞计数增多，怀疑感染而给予抗生素治疗。抗生素治疗产生了一定效果。3个月后，该患者注意到颈部和锁骨上肿大淋巴结的体积和数量进一步增加。患者否认有全身性症状(包括夜间盗汗、体重下降、食欲不振、皮疹或流感样症状)。淋巴结较硬。切除右侧锁骨上淋巴结并进行活检，结果显示为霍奇金淋巴瘤，偶见多核RS细胞变体和典型RS细胞，结节硬化型，免疫组化CD15和CD30阳性，局部BCL-2和CD20阳性，CD3、CD5、CD10、BCL-6和PAX-5阴性(见图1)。外周血红细胞计数10,900/μl、血红蛋白13.6 g/dl、血小板计数375,000/μl，血生化结果正常，乳酸脱氢酶168 U/L(参考范围：100~190)。胸部X线片显示纵膈无肿物，心胸比率无增大。

 

图1. 切除右侧锁骨上淋巴结活检显示典型霍奇金淋巴瘤，结节硬化型。(A)40倍镜下见高亮的RS细胞变体和陷窝细胞(左下角)；(B)典型浸润背景(由嗜酸细胞、淋巴细胞、浆细胞和组织细胞构成)中的RS细胞变体；(C)100倍镜下见典型霍奇金淋巴瘤的混合细胞(嗜酸细胞、淋巴细胞和组织细胞)背景；(D)结节硬化型霍奇金淋巴瘤的陷窝细胞特征；(E)HD的RS细胞为典型的CD15膜阳性，并见中性粒细胞中的背景表达；(F) RS细胞为典型的CD15、CD30膜阳性，并见细胞质高尔基体区域增强。

 

对该患者行胸部、腹部和盆腔CT及PET扫描，结果显示右侧锁骨上、气管旁和纵膈肿大淋巴结代谢旺盛，膈下未见其他淋巴结。双侧骨髓活检未发现RS细胞或淋巴瘤的证据。治疗前的其他检查[多门探测扫描(MUGA)显示左室射血分数(69%)、肺功能检查、肺量检测和弥散功能检查]均正常。

 

该患者在淋巴结活检后3周时结婚。建议提取卵细胞，但被该患者拒绝。

 

该患者接受了4个周期的ABVD化疗。治疗中CT扫描显示，颈部、锁骨上和纵膈淋巴结均明显缩小。完成4个周期化疗后再次行PET/CT扫描，结果显示无高代谢活性，仅锁骨上淋巴结仍有轻度活性(见图2)。该患者目前正在接受评估，准备进一步治疗。

 

图2. FDG-全身PET扫描+小剂量CT扫描。治疗前轴向(A)和冠状截面(B+C)影像，显示颈部、锁骨上和纵膈淋巴结高代谢活性；治疗后轴向(D)和冠状截面(E+F)影像，显示颈部、锁骨上和纵膈淋巴结代谢活性下降。

 

讨论

 

放射肿瘤学家意见

 

对于Ⅰ~Ⅱ期HD，建议采取NCCN提出的联合治疗方案。由于预后良好的早期HD的疗效极佳，但放疗和化疗的毒性也很明显，因此需要根据患者个体情况调整治疗。一旦放射野中包含腋窝和乳腺，尤其当患者为年轻女性时，我们就会关注潜在的继发肿瘤风险。而当放射野不包括腋窝和胸部时，例如仅有颈部病灶的患者，放疗相关的继发肿瘤风险就会大大下降。

 

根据作者提供的信息，本例患者积极参与了临床决策制定过程。应当由肿瘤内科学、放射肿瘤学、影像学和病理学专家会诊。如果与HD治疗失败相比，该患者更在意继发肿瘤风险，那么给予单纯化疗或许更容易被接受。但需要警惕的是，目前并无接受6个周期ABVD化疗患者的长期随访数据，而且也不能排除20~30年后发生心肺毒性的可能性。如果该患者希望尽可能增加治愈率，可以考虑给予联合治疗。该患者的腋窝未被照射，对于其上颈部未受累的淋巴结也不必治疗。可以在2~4个周期ABVD化疗后给予20~30 Gy剂量的放疗。

 

肿瘤内科专家意见

 

考虑到该患者积极参与临床决策且为年轻女性，我认为目前不需要给予放疗，或许只需要常规随访观察即可，随访中也可采用PET扫描。与ABVD相关的继发肿瘤风险非常低(＜1%~2%)。ABVD化疗方案用于年轻女性并不经常引起不育，优于标准Ⅴ和BEACOPP方案。曾有研究者比较ABVD和MOPP联合化疗对ⅡB期和Ⅲ B期HD的效果，发现前者的急性白血病风险并不更高，但有患者出现心肺毒性。此外，粒细胞集落刺激因子联合ABVD可能进一步增加后者的肺毒性。

 

如果出现复发，需要采取挽救性化疗序贯大剂量化疗和自体外周血干细胞移植。也可采取挽救性放疗处理局部复发，序贯常规剂量化疗(例如ICE、DHAP、ESHAP和mini-BEAMHD)和自体干细胞移植，还可尝试采用研究性药物。

 

总结和评价

 

美国国家综合癌症网络(NCCN)和美国癌症学会(ACS)认为霍奇金淋巴瘤相对不常见，2010年新发8,490例，1,320例患者死于该病。流行病学研究显示，霍奇金病(HD)的发病高峰为15~30岁和55岁以后。典型的HD有RS细胞，包括结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞耗竭型和淋巴细胞丰富型等亚型，合计占95%，而其余5%的HD为淋巴细胞为主型。HD的分期依据Ann Arbor分期系统，除了考虑膈肌两侧淋巴结和骨髓的受累情况之外，还要依据是否有全身性因素。

 

对于预后良好、无全身性症状或大纵膈淋巴结病的早期HD，通常在联合治疗后采用PET-CT再次分期。在获得完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的基础上加用化疗。对于预后良好ⅡA期HD，NCCN指南建议对获得CR的患者继续给予化疗，对PR患者给予化疗或受累野放疗(IFRT)。

 

虽然NCCN指南建议，完成总共6个周期的ABVD化疗或受累野放疗均适用于PR患者，但具体的选择必须仔细权衡潜在的远期效应，以及患者为24岁女性这一特殊情况。根据上述讨论，化疗的短期风险包括感染、心肌病、肺毒性、骨髓抑制疾病及不育等，而放疗可能增加乳腺癌风险。鉴于乳腺癌风险并不绝对，如果该患者接受胸部放疗，那么今后在常规乳腺X线筛查时加行乳腺癌筛查(如MRI监测)可能是有益的。

 

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对于预后良好ⅡA期霍奇金病，NCCN指南的治疗建议是什么？

指南建议对获得完全应答的患者继续给予化疗，对部分应答患者给予化疗或受累野放疗(IFRT)。