韩雅玲：美国FDA比伐芦定药品安全性标签更新的思考与解读——不是比伐芦定的问题，而是比伐芦定“应用不足”导致的问题

韩雅玲

机构： 沈阳军区总医院 介绍： 主任医师、教授，医学博士，专业技术少将，博士生导师，副院长兼全军心血管病研究所所长、心血管内科主任。为美国心脏学院院士(FACC)、亚太介入心脏病学会顾问委员会委员（FAPSIC Advisory Board Member）。兼任中华心血管病学会副主任委员、中国医师协会心内科医师分会副会长、全军心血管内科专业委员会主任委员、中华医学会理事、全军医学科技委员会常委、全军医学科学技术委员会内科学领域委员会副主任委员、《中华心血管病杂志》、《解放军医学杂志》、《中国介入心脏病学杂志》和《中国实用内科杂志》副主编及Cardiovascular Therapeutics国际杂志编委。以第一完成人承担国家自然科学重点基金、国家科技重大专项课题、国家“十一五”科技支撑计划子课题、军队“十五”、“十一五”重点攻关课题、军事医学专项攻关课题等30余项科研课题；以第一作者获国家科技进步二等奖1项（2008）、军队医疗成果一等奖1项（2002）、辽宁省科技进步一等奖2项（1995、2007），以及军队医疗成果二等奖2项（1991、2007）、辽宁省科技进步二等奖1项（2011）和中华医学科技进步二等奖1项（2007）；以第一或通讯作者发表论文300余篇，其中SCI论著56篇，主编出版专著10部。主要学术贡献和技术专长为复杂危重缺血性心脏病的介入治疗，曾20余次应邀任术者，向日本、新加坡、泰国及CIT等大型国际会议主会场成功完成复杂疑难冠心病介入手术现场直播示教。享受政府特殊津贴，曾被评为国家卫生部“中青年医学科技之星”、全国优秀科技工作者、全国“三八”红旗手，荣立一等功、二等功各1次、三等功7次。是中共十六大代表和第十一届全国政协委员。 主页： http://www.365heart.com/user/index.asp?u=ylhann

沈阳军区总医院 韩雅玲

编者按：美国食品药品监督管理局（FDA）近日发布的一则关于比伐芦定药品安全性说明在业界引起了热烈讨论。尤其是在部分观点的引导下，被片面解读为应用比伐芦定增加支架内血栓发生。在这样的背景下，如何科学理性地分析FDA说明，用充分的循证医学证据厘清事实阐明要点，不受外界干扰不偏不倚，并为临床提供有实际价值的意见显得尤为重要。为此，《门诊》杂志特别邀请中国工程院院士、沈阳军区总医院韩雅玲教授对本话题进行解读。

2016年3月，美国食品与药品监督管理局（FDA）公布了一条关于比伐芦定的药品安全性说明，引起了业界的广泛关注。FDA要求比伐芦定在新的安全标签中加入下述内容：对于接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）患者，与应用普通肝素相比，应用比伐芦定可增加PCI术后早期（＜4小时）支架内血栓形成风险（1.2％ vs. 0.2％）。并要求应用比伐芦定的患者接受直接PCI后，应在具备缺血并发症处理能力的医疗中心观察至少24小时，监测心肌梗死的症状和体征。

回顾既往研究，由美国哥伦比亚大学医学中心GreggW. Stone教授牵头、2008年发表在《新英格兰医学杂志》的HORIZONS-AMI研究，是第一个在STEMI患者中探索比伐芦定安全性及有效性的里程碑研究。试验共入组3602例胸痛症状发作≤12小时的STEMI患者，发现与应用肝素＋血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）相比，单用比伐芦定能够显著减少30天内的死亡及净不良临床事件发生率（9.2％vs. 12.1％），但却增加24小时内急性支架内血栓发生率（1.3％ vs. 0.3％）。Stone教授在近期发表的Meta分析中指出，比伐芦定组患者24小时内急性支架内血栓发生率较肝素＋GPI组增加1％（主要发生在PCI术后头4小时内），而24小时～30天亚急性支架内血栓发生率两组间并无显著差别（1.2％ vs. 1.7％），据此可以认为系由于比伐芦定半衰期短，PCI术后立刻停药后其血药浓度迅速下降，而P2Y12受体拮抗剂尚未充分起效或残余凝血酶造成的致栓作用。

随后开展的、2013年发表在《新英格兰医学杂志》的EuroMax研究，旨在比较接受急诊PCI治疗的STEMI患者在院前转运途中即开始应用比伐芦定或肝素±GPI的疗效，为避免HORIZONS-AMI研究中因术后立刻停药造成的不利影响，该研究在试验方案中明确规定，所有接受比伐芦定治疗的患者应在PCI后继续以低剂量0.25 mg/（kg·h）滴注比伐芦定至少4小时，同时说明PCI后继续以PCI术中剂量1.75 mg/（kg·h）持续滴注也是允许的。但研究者并没有将PCI后继续应用高剂量或低剂量比伐芦定的患者进行随机分组，也未将高剂量组和低剂量组的临床终点事件发生率分开进行统计分析。研究结果发现，比伐芦定与肝素±GPI相比，可降低非CABG相关的死亡或大出血发生率（5.1％ vs.8.5％），但比伐芦定组患者急性支架内血栓发生风险明显高于对照组（1.1％ vs. 0.2％）。

正是由于上述2项临床研究结果的发布，今年3月美国FDA要求更新了比伐芦定的药品安全性说明。

已有大量研究证实，PCI前常规给予负荷剂量氯吡格雷预处理后的起效时间与其负荷剂量有关，300 mg负荷剂量的氯吡格雷应用后6～24小时起效，600 mg负荷剂量应用后2～6小时起效。特别值得一提的是，近年研究发现，在STEMI情况下，即使应用新型强效P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛或普拉格雷的负荷剂量，也需要至少2～6小时后才能起效。比伐芦定的半衰期只有25 min，已有研究证明，停用比伐芦定后15 min其血药浓度已下降至有效血药浓度的70％左右，停药后120 min其血药浓度仅为有效血药浓度的11％，远远达不到有效的抗栓作用。而完成急诊PCI的时间通常不超过1h，这就意味着，如果术后立即停用比伐芦定，此时绝大多数患者体内的P2Y12受体拮抗剂尚未发挥作用，存在长达2～4小时缺乏有效抗栓药物浓度的“空白期”（此期间可能仅有阿司匹林在起作用），而这个时间段内正是急诊PCI后急性支架内血栓形成的高峰期。由此可见，急诊PCI后头4小时内缺乏有效的抗栓药物浓度与急性支架内血栓发生的高峰期之间存在比较明确的因果关系。

在由沈阳军区总医院发起、全国82家中心参加、发表于2015年《美国医学院院刊（ JAMA）杂志》的BRIGHT研究中，按照研究设计，比伐芦定组735例患者全部接受了PCI后高剂量的持续输注0.5～4小时［1.75 mg/（kg·h），平均持续输注时间为234±117分钟，中位数180分钟］，在国际上首次提出了对急性心肌梗死接受急诊PCI患者术后延长高剂量比伐芦定输注的新治疗方法，证实了这种治疗方法可以有效降低急性支架内血栓的发生率（24小时血栓发生率0.3％，30天发生率0.6％，与肝素组及肝素＋GPI组相比无显著差异）；并且在比伐芦定累计剂量增加的情况下，继续保持了其在减少出血、不易发生血小板减少症方面的优势。

BRIGHT研究结束后，2014年7月至2016年3月期间，沈阳军区总医院收治的急性STEMI行急诊PCI的患者中约有1000余例接受了比伐芦定抗凝治疗，全部患者均给予高剂量比伐芦定输注至术后平均3～4小时，迄今无1例发生急性支架内血栓及BARC 2级以上出血事件。2016年第2期《中华心血管病杂志》发表了国内88家医院3271例PCI围术期应用比伐芦定治疗患者的回顾性研究，其中1636例STEMI患者中的692例（占57.8％）于PCI后应用了高剂量持续静滴比伐芦定（应用的中位数时间150分钟），术后无1例支架内血栓发生。以上信息进一步印证了BRIGHT研究提出的PCI后高剂量延长用药治疗策略的有效性和安全性。由此看出，无论是设定严格入、排标准的随机对照研究，还是中国心血管医师在真实世界临床实践中治疗的冠心病患者，都能够从PCI后高剂量持续静滴比伐芦定获得更大益处。

基于BRIGHT等研究的结果，美国比伐芦定原研企业The Medicines公司对比伐芦定（商品名Angiomax）的药品说明书做了相应修改，指出对于STEMI患者，急诊PCI术后给予比伐芦定1.75 mg/（kg·h）持续静滴最长至4小时，可以作为减少急性支架血栓风险的有效方法。美国TCT官方网站对此进行了解析，认为FDA提出安全标签需要修改的证据来源主要为HORIZONS-AMI研究、EuroMax研究及HEAT-PPCI研究（后者发表于2014年《柳叶刀杂志》）中术后早期支架血栓发生率增高的数据；而术后延长高剂量比伐芦定的患者的数据，以及EuroMax和MATRIX研究（后者发表于2015年《新英格兰医学杂志》）中术后应用比伐芦定的高剂量亚组患者的数据。

EuroMax研究的事后分析资料显示，该研究中共有670例患者PCI后继续滴注低剂量比伐芦定，仅有244例患者采用术后继续应用高剂量比伐芦定的治疗方法。与肝素±GPI组相比，PCI后持续滴注高剂量和低剂量比伐芦定均能降低大出血发生率（2.9％和2.4％ vs. 6.0％），但在急性支架内血栓发生率方面却有着非常大的差别，术后继续滴注低剂量比伐芦定的患者急性支架内血栓发生率显著增加（1.6％vs. 0.2％），而术后应用高剂量比伐芦定组的患者与对照组相比，急性支架内血栓的发生率却未见增加（0.4％ vs. 0.2％）。

2015年发表的MATRIX研究虽然对PCI后是否继续静滴比伐芦定进行了随机分组，但同样未对高剂量组和低剂量组进行随机分组。入组的1799例急性冠脉综合症患者中有618例患者（占34.4％）PCI后持续应用高剂量比伐芦定，急性支架内血栓发生率为0.2％，与肝素组（0.4％）相比无显著差异。综合目前发表的相关文献，包括BRIGHT研究中全部比伐芦定组（术后均应用了高剂量持续静滴）以及EuroMax和MATRIX研究中比伐芦定高剂量亚组患者的资料，共有1597例患者PCI后延长应用了高剂量比伐芦定，对这些患者的资料进行分析显示：术后持续应用高剂量比伐芦定的患者与单独应用肝素或肝素±GPI的患者相比，急性支架内血栓发生风险并未增加，发生率仅为0.2％～0.4％。

由上述资料可以看出，目前发表的包括BRIGHT研究在内的所有相关资料都一致显示，PCI后延长高剂量比伐芦定输注，能够有效弥补急诊PCI术后早期P2Y12受体拮抗剂尚未完全起效的“抗栓药物空窗期”。因此，了解抗血小板药物和抗凝药物的药代学、药动学以及他们之间的相互作用关系，对于合理制定急性心肌梗死接受急诊PCI患者的抗凝治疗方案是至关重要的。总之，个人认为近期FDA引证的部分相关研究中STEMI患者应用比伐芦定后急性支架内血栓发生风险的增加，并不是比伐芦定本身存在的问题，而是比伐芦定术后应用不足导致的问题（It is not a problem of bivalirudin. It is the problem of lack of bivalirudin a few hours post emergent PCI）。 有效的药物、有效的剂量，加上有效的疗程，只有三者合一，才能形成一种真正有效的治疗方案，缺一不可。

事实上，FDA新近公布的比伐芦定增加STEMI直接PCI术后患者早期血栓发生率的警告并不是一个新出现的问题。2011～2012年BRIGHT研究在进行方案设计的过程中已经注意到这一重要问题，并且依据相关药品说明书和预实验结果，设定了急诊PCI后延长术后比伐芦定高剂量注射时间的新方案，并将观察BARC定义下确定的／极可能的支架内血栓发生率设定为该研究的主要安全性终点之一，其研究假设就是拟通过延长术后注射时间来弥补支架内血栓发生率增高的危害。幸运的是，最后的研究结果验证了我们的假设：延长术后比伐芦定高剂量注射时间，能够有效弥补既往研究中应用比伐芦定的急性心肌梗死患者PCI后支架血栓增高的这一“短板”，也为解决新近FDA指出的比伐芦定这一安全性隐患提供了一个的良策。

据悉，美国心血管学术研究领军专家正在策划一项与延长术后比伐芦定高剂量注射时间有关的、在高加索人群中进行的更大规模的多中心随机对照研究，以便进一步确认这一治疗方法的疗效和安全性。我们期待这一研究能够早日完成并公布结果。

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