廖玉华：靶向LDL-C的清除治疗——PCSK9单抗的应用前景

廖玉华 主任医师、二级教授、博士生导师

机构： 华中科技大学同济医学院附属协和医院 介绍： 国家重点学科华中科技大学内科学（心血管病）学科带头人，现任华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长，协和医院心内科主任，《临床心血管病杂志》主编。1996年享受国务院政府津贴，2004年获得卫生部有突出贡献中青年专家称号。发表JACC、Hypertension、JI等SCI杂志论文93篇。ATRQβ001治疗性降压疫苗获得国家发明专利。

华中科技大学同济医学院附属协和医院 廖玉华

靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的一类新型单克隆抗体药物。PCSK9抑制剂于2015年7月相继在美国和欧盟上市，拉开生物制药用于慢性疾病防治的序幕。近期公布的GAUSS-3试验，比较了两种非他汀药物volocumab单抗与依则麦布治疗肌肉相关不能耐受他汀治疗患者的有效性和安全性。A期两个阶段，随机交叉应用阿托伐他汀20 mg或安慰剂分别治疗24周，筛选肌肉相关不能耐受他汀治疗的发生率值得关注，见图1[1]；B期随机2∶1进行volocumab单抗420mg／月与依则麦布10 mg／日治疗。主要终点是比较两种药物降低LDL-C疗效和安全性。他汀治疗正面临挑战，但是，PCSK9单抗究竟能否取代他汀类药物？

一、PCSK9抑制剂靶向LDL-C的清除

胆固醇主要有两种来源途径：肠道吸收食物及胆汁中的胆固醇，肝脏及其它组织合成的胆固醇。肝脏是合成胆固醇的主要场所，约占总胆固醇量的70％～80％。胆固醇合成过程大致分为甲羟戊酸-异戊二烯-鲨烯-胆固醇等四个阶段性产物的合成，其中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA还原酶）是限速酶。胆固醇去路则有3个方面：（1）主要经肝脏清除，胆固醇经肝脏合成胆汁酸排除体外，LDL-C经肝细胞膜上的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合摄取在肝脏降解，HDL将胆固醇转运至肝脏；（2）作为合成类固醇激素的原料；（3）转化为维生素D3的前体，LDLR是清除LDL-C的主要途径。

降低胆固醇的药物包括抑制胆固醇合成和吸收，促进胆固醇的清除。依折麦布减少肠道胆固醇吸收，主要作用于小肠绒毛刷状缘的胆固醇转运蛋白NPC1L1，它是小肠胆固醇横跨膜运输的一种关键蛋白。他汀通过抑制HMG-CoA还原酶，减少内源性胆固醇的合成。PCSK9是一种丝氨酸蛋白酶（Seidah et al.2003），涉及LDLR水平的调节，LDLR在肝脏细胞可以重复使用，发挥脂蛋白的转运作用，主要功能是清除LDL-C等脂蛋白类物质。PCSK9分子包含有结构域和催化域，当PCSK9结合LDLR时，通过胞饮作用转送到肝脏细胞溶酶体内，PCSK9靶向LDLR降解，降低肝脏细胞膜LDLR重复使用，削弱LDLR对LDL-C的清除。

PCSK9活性在人体内的主要标准是LDL-C的清除，同时也扩展到其他脂蛋白类别的清除。2003年Abifadel等人率先报道PCSK9功能获得型错义突变引起罕见显性遗传性高胆固醇血症；2005年Cohen等人发现PCSK9功能缺失型突变与低血浆LDL-C水平和降低冠心病有关。从此，全球发起PCSK9抑制剂的研究，包括反义核苷酸（ASOs）、小分子干扰RNA（siRNA）、模拟肽和单克隆抗体，生物制药领域开始活跃，PCSK9单克隆抗体相继被几家公司研发。今天我们看到这一类生物药非常安全有效地降低LDL-C和其他脂蛋白成份，显著降低心血管事件。PCSK9单克隆抗体的主要作用是促进LDL-C的清除。

二、如何看待PCSK9抑制剂与他汀类药物和依则麦布降低胆固醇的效应

LDL-C是最常见可以改变的引起动脉粥样硬化和心血管事件的主要危险因素，降低LDL-C可以减少心血管事件。LDL-C的形成涉及胆固醇和载脂蛋白的代谢，他汀类药物通过抑制胆固醇的合成，降低LDL-C水平；PCSK9抑制剂则通过抑制PCSK9对LDLR的降解，促进LDL-C的清除。他汀抑制HMG-CoA还原酶活性，减少内源性胆固醇合成，还可增加肠道胆固醇的吸收和升高血清PCSK9浓度，削弱了他汀类药物降低血液循环中胆固醇的效能。血液中最终测得LDL-C的浓度即为LDL-C经吸收、合成和清除代谢后的净效应值。我们荟萃分析了VOYAGER研究和25项Evolocumab、Alirocumab等2期及部分3期试验资料，3种他汀较大剂量资料汇总26,558例患者平均LDL-C降低46.25％，PCSK9 mAb组724患者平均LDL-C降低52.66％。据荟萃结果推测，PCSK9mAb比他汀类药物能够进一步降低LDL-C（-6.41％），但缺乏显著性统计学意义，与样本不匹配有关；他汀+PCSK9mAb组共8448名患者平均LDL-C降幅为59.35％，比他汀治疗更有效降低LDL-C（-13.10％），比PCSK9 mAb更有效降低LDL-C（-6.69％），二者差别均有统计学意义，见图2[2]。权衡机体的脂质代谢，不论是干预胆固醇合成、吸收或清除，都可能成为调脂治疗的方法。PCSK9单克隆抗体是生物药用于慢性疾病防治的里程碑。

GAUSS-3试验主要复合终点，依则麦布10 mg／日治疗LDL-C为183.0 mg／dl，自基线LDL-C降低幅度为16.7％；evolocumab420 mg／月治疗LDL-C为103.6 mg／dL，自基线LDL-C降低幅度为54.5％，两种治疗的平均差异为37.8％（ P<0.001）。肌肉相关他汀不能耐受的患者需要降脂治疗，依则麦布和PCSK9抑制剂是合理的选择，但PCSK9抑制剂降脂作用更好。

三、PCSK9抑制剂未来发展前景

PCSK9抑制剂的其他制剂类型还在研发中。PCSK9单克隆抗体降低LDL-C，显著减少心血管事件风险，因之得以成功上市，对于严重高胆固醇血症（如家族性高胆固醇血症）、大剂量他汀LDL-C不达标及他汀不耐受等人群，其主要意义在于填补了他汀的缺陷。PCSK9单克隆抗体还能够有效降低ApoB、non-HDL和LP（a），PCSK9单克隆抗体每两周皮下给药可以增加调脂治疗的依从性，相比他汀对肝酶和肌酶影响小。以上优点标志着PCSK9单克隆抗体与他汀类药相比具有等同或更优的作用。

我们借助荟萃资料进行比较，PCSK9 mAb组比他汀组增加6.41％降幅，PCSK9 mAb组与他汀+PCSK9 mAb组相差6.69％；他汀+PCSK9 mAb组比他汀组增加13.1％降幅。由此我们推测，PCSK9 mAb会引起内源性胆固醇合成增加或是肠道吸收增加，他汀中和了内源性胆固醇合成部分，降脂药物对LDL-C清除与合成代谢的相互作用，最终产生LDL-C降低的净效应。对于单药治疗不能达标的患者，应当推荐调脂药物的联合治疗。
关于PCSK9单克隆抗体的成本及成本效益也需要关注，慢性疾病需要长期治疗。据目前上市披露的药品价格，这款注射剂每年需花费1.46万美元，他汀治疗每年花费则仅约800美元，医疗支付是一个巨大的屏障。PCSK9单克隆抗体是调脂治疗的新希望，但昂贵的医疗费用让它成为时尚，暂时不会代替他汀的临床应用。

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