前列腺癌诊治研究进展解读

叶定伟	机构： 复旦大学附属肿瘤医院 介绍： 男，教授，主任医师，博士生导师， 1963年出生，复旦大学附属肿瘤医院副院长，泌尿外科主任，泌尿男性生殖系统肿瘤多学科综合诊治中心首席专家，上海市抗癌协会前列腺肿瘤诊治中心主任，上海市泌尿外科学会副主任委员，上海市优秀学科带头人，中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会副主任委员，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师。

▲ 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科 复旦大学前列腺癌诊治研究中心 朱耀 叶定伟

本届AUA 年会为国内同行的临床实践提供了非常有价值的信息，提升前列腺癌诊断特异性、积极监测病例的准确选择、高危患者的手术治疗优化和亚洲人群的疾病特征四个热点领域是目前关注的重点。

1 phi ：颇具前景的肿瘤预测指标

[-2]proPSA（p2PSA）是游离前列腺特异性抗原（PSA）的组成部分，主要由前列腺癌组织分泌。近年的一系列研究发现，p2PSA 对于诊断前列腺癌具良好特异性。美国学者Loeb 等通过联合p2PSA 与既往PSA 参数，建立了新的前列腺癌预测指标——前列腺健康指数（phi ）。既往报道显示，phi 的诊断特异性优于PSA，在敏感性固定为90% 的前提下，其特异性提高3 倍多。在本届年会上，p2PSA 和phi 的临床前景被进一步拓宽。

>>> 优势1：提升高危人群的诊断特异性

家族史是前列腺癌发病的重要危险因素。来自欧洲的多中心研究发现，在具家族史的男性中，phi 区分癌和非癌病变的能力显著优于PSA 相关参数，曲线下面积达0.733， 而PSA相关参数最高仅为0.6（摘要号2225）。

因此，phi 可能有助于筛选出前列腺癌家族史人群中的“相对安全”组，减少不必要的诊断操作。

>>> 优势2：提升低危/ 诊断困难者的诊断准确率

前列腺癌诊断的困难主要存在于PSA 灰区和年轻患者。欧洲的两项多中心研究分别探讨phi 对PSA 灰区（2~10 ng/ml）和年轻（<60 岁）患者的诊断效力（摘要号2227、2013）。

结果显示，这两种情况下phi 数值均与前列腺癌密切相关，并且作为单一指标的预测准确度接近0.7。在低危人群中，其他前列腺癌诊断工具的准确性徘徊在0.6。phi 的最新结果提示，其在该人群中的应用前景令人期待，当然低危人群中phi 的参数阈值仍有待进一步研究确定。

>>> 优势3：更精准区分前列腺癌恶性程度

前列腺癌无疑是最具异质性特征的肿瘤，若仅是增加惰性肿瘤的发现率，无疑可能产生弊大于利的不良后果。上述两项研究关注phi 能否发现更多的侵袭性肿瘤（Gleason 评分≥ 7），结果均发现phi 可使此类肿瘤的诊断准确性提升7.6%（摘要号2227、2013）。

日本的一项研究也支持phi对于侵袭性肿瘤更为敏感：在接受积极监测的患者中，phi 数值升高与疾病进展密切相关，而PSA 参数则没有这种预警作用（摘要号2228）。这一结果无疑是鼓舞人心的，phi 或可成为区分临床显著前列腺癌与“低度恶性潜能”前列腺癌的有力工具，这对于积极监测人群的“无创”随访具有重要意义。

>>> 观点：phi 与现有诊断工具可互补应用

三项研究对比phi 或p2PSA 与PCA3 及MRI， 结果并不一致：来自意大利的研究并未发现phi 提供更有价值的预测信息（ 摘要号2224、2054、2207）。

综合考虑，目前现有诊断工具可能会以个体化的模式互补地用于临床患者，例如再次穿刺的患者可首选MRI+PCA3组合，而首次诊断人群仅需检测phi 数值。

2 MRI：局部分期的新工具

随着影像技术发展，MRI 在前列腺癌诊断中地位愈加重要。本届AUA 年会上的相关报道进一步证实，MRI 是提升前列腺穿刺准确性的有力工具。

在重复穿刺人群中，MRI的敏感性达到93.3%，特异性高达84.3%（摘要号2207）；与现有的ERSPC 和PCPT 模型比较，MRI 能减少不必要的穿刺（摘要号1466）；MRI 能发现PSA灰区人群中Gleason 评分高的前列腺癌（摘要号1467）。当然，更值得一提的是，MRI 在确定前列腺肿瘤范围上崭露头角。

引导靶向穿刺 系统穿刺无疑是“盲目”抽样，随着穿刺针数增加并发症明显升高。日本学者发现，MRI 引导的4 针穿刺能接近14 针系统穿刺的效果，仅遗漏4% 临床显著性肿瘤，但显著减少惰性肿瘤的诊断率（摘要号1472）。MRI 也有助于发现位于前列腺前区的肿瘤（摘要号1341）和特定位置的包膜侵犯情况（摘要号237、239）。

确定符合积极监测标准病灶积极监测是近年来兴起的前列腺癌治疗新手段，适合于早期惰性肿瘤。目前病例选择标准都是基于系统甚至是扩大的穿刺结果，同时在随访中需反复再次穿刺也困扰着医生和患者。意大利学者发现，相对于穿刺标准，MRI 将选择非侵袭性前列腺癌的特异性从75.8% 提升至87.9%，减少了将侵袭性肿瘤纳入无治疗干预组的概率（摘要号2208）。同一研究组的研究发现，MRI 能发现96.4% 体积>0.5 cm3 的癌灶，而系统穿刺仅达84.2%；并且MRI也能发现53% 体积≤ 0.5 cm3 的病灶，此类患者中仅21.5% 可经穿刺发现（摘要号2212）。

一系列类似研究（摘要号2213、2220、1252、246、248） 都从不同角度证实MRI 在病灶勾画中的重要作用。可以预见，MRI 技术进展或将使前列腺病灶无创监测、单纯病灶去除治疗成为可能。

3 高危前列腺癌患者手术治疗：优化在即

长期以来，根治性手术在高危前列腺癌患者中的应用价值被低估了。近年来各大型泌尿外科学术会议报道均提示，手术也可达到良好的肿瘤控制率。

在本届AUA 年会上，来自北美人群的研究发现，Gleason评分8~10 分患者根治术后的10年和20 年肿瘤特异性生存率分别为88% 和68%， 总生存率为80% 和38%（摘要号717）。可见，手术疗效并不劣于放疗，且长期严重并发症（如第二原发肿瘤）远低于放疗。后续研究热点包括如何更好地选择术后辅助治疗模式、确定淋巴清扫的范围。

选择性应用辅助治疗 高危前列腺癌的治疗失败无外乎局部复发或是远处转移。目前的临床证据建议，将辅助放疗用于切缘阳性的前列腺癌患者，而内分泌治疗用于淋巴结转移的患者。

美国的一项研究比较了pT3N+M0 人群中辅助内分泌治疗与辅助放疗的疗效，结果显示辅助内分泌治疗组患者10 年无生化复发率为67%，接近于放疗组（36%）的2 倍，而两组肿瘤特异性生存率和总生存率无差别（摘要号718）。意大利的一项研究分析影响辅助放疗后早期生化复发的危险因素，结果发现Gleaosn 评分8~10 分是辅助放疗后2 年内出现早期生化复发的关键预测指标，复发风险增加达6.8倍（摘要号961）。由于辅助放疗后早期复发多因疾病的系统播散引起，这项研究提示Gleason评分高的人群或需联合辅助内分泌治疗。另一方面，美国学者分析接受过辅助内分泌治疗的T4期患者，结果显示5 年远处转移率为23%，而11.5% 出现局部复发，提示该人群的局部控制率仍有待提高（摘要号767）。

总体而言，手术是肿瘤局部控制的有效手段，术后需根据全面的病理分析结果确定远处播散或局部复发风险，选择合适的辅助治疗方式。

淋巴结清扫争议依旧 意大利学者回顾性分析1562 例pT3 期前列腺癌患者，所有患者均接受扩大淋巴结清扫（摘要号372）。结果显示，51.6% 患者存在淋巴结转移，且淋巴结转移数目与生存预后显著相关：1~2 个淋巴结转移患者10 年肿瘤特异性生存率为78%，而≥ 3 个淋巴结转移患者生存率仅61%。可见扩大淋巴结清扫提高了淋巴结转移检出率，并可能有一定疗效。但是一项韩国研究显示阴性结果，转移率提升并未伴随肿瘤复发率降低（摘要号359）。另一项来自加拿大的研究发现，实施淋巴结清扫手术与否并不影响中高危患者长期生存（摘要号1346）。

如何解释这些现象呢？首先，常规淋巴结清扫从严格意义上讲仅是活检操作，欧洲学者的研究提示淋巴结清扫数目为10时，漏检阳性淋巴结概率达29%（摘要号373）。由于漏诊率如此之高，常规淋巴结清扫的分期价值令人质疑，做与不做的差异或并不显著。其次，意大利学者报道如此高的淋巴结转移率也提示，以往医生忽视了前列腺癌淋巴结微转移的概率，扩大淋巴结清扫可能作为更准确的分期工具影响后续治疗（包括是否采用内分泌治疗），进而改善预后。

4 亚洲人群前列腺癌：特异性备受关注

前列腺癌具显著的人群特异性差异，发病率在西方人群数十倍于东亚人群，以往研究报道尚未对此差异进行深入探讨，治疗模式也多是照搬欧美指南。本届AUA 年会关注了亚洲人群的特异性。

病理特征差异 加拿大学者通过连续切片技术分析320 例欧亚尸检前列腺标本的前列腺癌发生率和特征，结果显示亚洲人群的Gleason 评分≥ 7 分肿瘤的概率2 倍于高加索人种，尤其是>70 岁的人群（摘要号346）。进一步的病理分析发现，慢性炎症与Gleason 评分高显著相关（摘要号347）。这两项研究提示：炎症可能是亚洲人群前列腺癌发生的重要原因。去年我国学者发表的中国男性前列腺癌GWAS研究也支持该结果，即炎症调控相关的基因多态性与前列腺癌患病风险密切相关。

内分泌治疗的有效性 来自美国和日本的大规模数据库对比研究发现，虽日本患者年龄更大、肿瘤更高危，然而日本患者接受内分泌治疗后的肿瘤特异性死亡率比美国人群低3 倍，总死亡率低4 倍（摘要号724）。如此巨大的差异提示，内分泌治疗对东西方人群间价值迥异，治疗模式不能雷同。产生这一结果的原因可能是由种族遗传、食物环境和伴发疾病共同作用所致。

笔者相信，进一步深入解释治疗差异的机制并研究有效的应对措施，定会为前列腺癌的内分泌治疗打开崭新的局面。

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