血糖升高7年，月经紊乱1年——上海瑞金医院病例
病例简介
黄宇新 顾卫琼 朱巍 苏颋为 宁光
上海交通大学附属瑞金医院内分泌科
患者系青年女性，19岁，因“血糖升高7年，月经紊乱1年”前来就诊。2003年无明显诱因出现口干、多饮多食多尿及体重下降。每日饮水量约5000ml；每日小便约20次；每日进食4~5餐，每餐主食3两；体重在3个月内下降约5kg。当时于外院就诊，查血糖16.4mmol/L，尿酮体阳性，诊断为“糖尿病酮症”，给予胰岛素降糖治疗（具体不详），血糖稳定后出院。出院后因未监测血糖， 2004年时出现一次酮症酸中毒，后予以优泌林®70/30早22u、晚11u注射控制血糖。之后患者规律注射胰岛素，并辅以控制饮食及适量运动，定期复查血糖及糖化血红蛋白，糖化血红蛋白维持在7%~9%之间。2009年3月在我院就诊，结合既往治疗情况，并根据OGTT中C肽释放水平和GAD阳性结果明确诊断为1型糖尿病。
患者于2009年2月开始出现月经紊乱症状，停经3个月以上，无多毛、痤疮等表现。2009年5月我院检查后发现糖化血红蛋白8.8%，睾酮 1.36↑ng/ml，游离睾酮 3.41↑pg/ml，妇科超声提示双侧卵巢多囊结构，诊断为多囊卵巢综合征。调整胰岛素剂量为诺和灵®R早8u、中8u、晚8u，来得时®13u皮下注射；并给予格华止®0.5g，每日3次口服治疗。2009年7月患者月经再次来潮，但血糖一直控制欠佳，空腹毛细血糖波动于6~13mmol/L，为复查多囊卵巢综合征及调整血糖于2010年2月再次收治我院。
既往史
2008年9月发现Graves病，服用赛治®治疗，期间曾数次自行停药，甲状腺功能始终轻度升高。2个月前复查甲功在正常范围内，目前服用赛治®5mg，每日1次。
个人史
生于上海，否认疫水疫地接触史，否认烟酒等特殊嗜好。
婚育史
未婚未育，否认性生活史。
月经史
13，3-5/28-30，月经量正常，无痛经。既往月经规则，2009年2月至2009年6月月经未来潮，服用二甲双胍后2009年7月再次来潮，此后月经规律来潮至今。LMP:2010-2-4。
家族史
否认糖尿病家族史及家族遗传性疾病史。
体格检查
T：36.9°C，P：80次/min，R：19次/min，BP：110/60mmHg，体重: 53kg, 身高: 152cm, BMI: 22.94kg, 腰围：68cm，臀围：82cm。
神志清，精神可，发育正常。全身皮肤黏膜无黄染，无色素沉着，无黑棘皮，无痤疮，毛发分布如常。无满月脸、水牛背，无向心性肥胖。浅表淋巴结未及肿大。眼睑未见浮肿，双瞳孔等大等圆，光反射存在。颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无血管杂音。两肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心界不大，心率80次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛。肝脾肋下未及。肾区无叩痛，移动性浊音（-）。双下肢无浮肿，双足背动脉搏动正常，四肢肌力、肌张力正常。生理反射存在，病理征未引出。F-G评分：总共0分。
辅助检查
【2009年5月】
空腹血糖 14.30↑mmol/L，2h血糖 19.40↑mmol/L。
C肽(空腹) 0.02ng/ml，C肽(2h) 0.03ng/ml。
HbA1C 8.80↑(参考值4.7%~6.4%)。
GAD-AB 158.80↑u/ml(参考值<7.5)，抗胰岛素抗体 5.40％，血清胰岛细胞抗体 0.40。
FT3 8.92↑pmol/L(参考值2.62-6.49)，FT4 24.11↑pmol/L(参考值9.01~19.04)。 STSH 0.002↓uIU/ml(参考值0.35-4.94)，TPOAb 384↑u/ml(参考值< 40)，TRAb 29.8↑U/L(参考值<5.0)。
DHEA-S 251.50 mIU/ml，促黄体生成素 5.01mIU/ml，促卵泡成熟素 5.88mIU/ml，雌二醇 71.00pg/ml，孕酮 0.40ng/ml，睾酮 1.36↑ng/ml，SHBG 132.80nmol/L，游离睾酮 3.41↑pg/ml，雄烯二酮(进口) 2.72ng/ml。
ACTH兴奋试验（快速法）：
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0’
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60’
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17-OHP ng/ml
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0.9
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5.72
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皮质醇 ug/dL
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7.8
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41.1
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妇科超声：
操作方式：经直肠。
子宫位置：前位。
宫腔线：可见。内膜双层厚：5mm。
子宫体范围：长 31mm， 厚 24mm， 宽 34mm。
内部回声：均匀。
右卵巢：30mm × 19mm×18 mm，内见无回声区单切面 12 枚，直径 3mm。
左卵巢：24 mm ×16 mm×19 mm，内见无回声区单切面 8 枚，直径 4 mm。
【2010年2月】
HbA1C 9.6↑(参考值4.7-6.4%)。
FT3 3.18pmol/L(参考值2.62-6.49)，FT4 13.99pmol/L(参考值9.01-19.04)，STSH 1.285uIU/ml(参考值0.35-4.94)，TGAB 7.71↑IU/ml(参考值0--4.110IU/ml)，TPOAb 235.15↑u/ml(参考值< 40)。
DHEA-S 255.00mIU/ml，促卵泡成熟素 4.00mIU/ml，雌二醇 33.00pg/ml，孕酮 0.10ng/ml，睾酮 0.68ng/ml，SHBG 78.70nmol/L。
皮质醇 (上午8:00) 12.80ug/dl，皮质醇 (下午4:00) 7.00ug/dl，皮质醇 (晚上12:00) 1.80ug/dl。
妇科超声：
操作方式：经直肠。
子宫位置：前位。
宫腔线：可见。内膜双层厚：5 mm。
子宫体范围：长 39 mm， 厚 32 mm， 宽 41 mm。
内部回声：均匀。
右卵巢：27 mm×16mm× 25 mm，内见无回声区单切面 8 枚，直径 3~7mm。
左卵巢：27 mm×21 mm×21 mm，内见无回声区单切面 8 枚，直径 2~4mm。
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问题 1 该患者的诊断是什么？
答案：
- 1型糖尿病
- Graves 病
- 多囊卵巢综合征
讨论
本例患者为一名19岁的青年女性，7年前因出现典型的三多一少症状而就诊，查血糖明显升高，开始接受胰岛素治疗。后来于我院查空腹及餐后2h C肽水平极度低下，谷氨酸脱羧酶抗体强阳性，明确诊断为1型糖尿病。2年前患者出现心悸、怕热等症状，被诊断为甲状腺机能亢进（Graves 病），考虑存在自身免疫性多腺体综合征II型，开始接受他巴唑治疗。1 年前出现月经推迟，虽然无毛发增粗、痤疮等雄性化表现，但查血清睾酮及游离睾酮水平均升高；妇科超声示一侧卵巢单切面卵泡数>12枚；并通过检测17羟孕酮水平和ACTH兴奋试验排除先天性肾上腺增生（21羟化酶缺陷），查血皮质醇昼夜节律正常排除库欣综合征，多囊卵巢综合征诊断成立。
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌疾病，以月经紊乱、不孕、多毛、痤疮、高雄激素血症和卵巢多囊结构为临床特征，发病率为5%~10%[1]。根据2006年AES的指南[2]，PCOS的诊断需要满足：①临床或实验室表现为高雄激素血症。②排卵减少、不排卵和/或卵巢多囊结构。③排除先天性肾上腺增生症、分泌雄激素的肿瘤、库欣综合征、高泌乳素血症、雄激素类药物的使用、甲状腺功能异常及严重的胰岛素抵抗综合征。
一般而言，肥胖和胰岛素抵抗是PCOS的常见诱因[1]；然而越来越多的临床资料显示，在1型糖尿病患者中高雄激素血症、月经紊乱或PCOS的发病率非常高。早在1994年，Adcock CJ等人[3]就提出在月经来潮后T1DM女性中，月经不规则的现象相当普遍。Héctor F等人[4]研究了68例 T1DM 的女性，发现38.8%的患者表现有高雄激素症状，其中16人符合PCOS诊断标准。Codner E等人[5] [6] [7]多次报道女性T1DM患者容易合并多毛、高雄激素血症、月经紊乱、多囊卵巢等症状，PCOS的发病率可达31%~40%，远远高于正常对照。
T1DM合并的PCOS与普通PCOS在临床表现上不尽相同：Conder E[8]在一项回顾性研究中发现虽然这些患者的血清睾酮水平升高，但SHBG、LH、FSH、E2及DHEAs水平均正常。另外，这些患者的高雄激素表现相对较轻，多毛及FG评分较普通PCOS低，起病隐匿，不易得到患者和医师的重视，故目前尚未引起较大范围的关注。
一般而言，胰岛素抵抗在PCOS的发病机制中占据重要地位[9]。然而这些传统机制并不能很好地解释T1DM合并的PCOS，因为这些患者与肥胖及IR的关系并不密切。其主要的原因可能是过量外源性胰岛素的作用[8]。外源性和内源性的胰岛素虽然在结构上相似，但是作用途径完全不同。
外源性胰岛素是经皮下或静脉注射进入体内的，由于腔静脉与门静脉之间在一般情况下缺乏交通，故胰岛素的循环途径主要是皮下—毛细血管—腔静脉—心脏—肺循环—体循环—门静脉，这会导致门静脉处的胰岛素与外周浓度相似。而内源性胰岛素首先分泌到门静脉，肝脏会摄取50%~60%的胰岛素，使胰岛素在门静脉的浓度大于外周[10]。为了达到可以抑制肝糖输出程度的门静脉胰岛素浓度，患者不可避免得需要注射过量的外源性胰岛素，但这样会导致体循环中出现超过生理剂量的胰岛素，促进卵巢分泌过量雄激素。
本例患者为青年T1DM女性，无明显肥胖及胰岛素抵抗，高雄激素表现较轻，且有多年胰岛素注射史，综上可以考虑为外源性胰岛素引起的PCOS。根据我们的了解，目前尚无治疗T1DM+PCOS的前瞻性研究发表，只能推测一些可行的方法。我们使用了传统PCOS的治疗方法——双胍类药物来增加胰岛素的敏感性。虽然没有减少患者胰岛素的用量（目前剂量为诺和灵®10u-8u-8u，来得时®11u），但患者本次入院复查血清睾酮水平恢复正常，月经规则，妇科超声显示卵巢卵泡数量有减少，证实治疗取得一定的效果。但由于此类患者需要终身使用外源性胰岛素，这些治疗手段的远期效果仍需进一步随访。
参考文献
- Ehrmann, D.A., Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 2005. 352(12): p. 1223-36.
- Azziz, R., et al., Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(11): p. 4237-45.
- Adcock, C.J., et al., Menstrual irregularities are more common in adolescents with type 1 diabetes: association with poor glycaemic control and weight gain. Diabet Med, 1994. 11(5): p. 465-70.
- Escobar-Morreale, H.F., et al., High prevalence of the polycystic ovary syndrome and hirsutism in women with type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 2000. 85(11): p. 4182-7.
- Codner, E., et al., Ovarian function during puberty in girls with type 1 diabetes mellitus: response to leuprolide. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(7): p. 3939-45.
- Codner, E., et al., Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome and ovarian morphology in women with type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(6): p. 2250-6.
- Gaete, X., et al., Menstrual cycle irregularities and their relationship with HbA1c and insulin dose in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Fertil Steril, 2009.
- Codner, E. and H.F. Escobar-Morreale, Clinical review: Hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in women with type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 2007. 92(4): p. 1209-16.
- Galluzzo, A., M.C. Amato, and C. Giordano, Insulin resistance and polycystic ovary syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2008. 18(7): p. 511-8.
- Joslin's diabetes mellitus. 2007.
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