发热、咳嗽反复发作——《西氏内科学》病例
病例简介
摘自：《西氏内科学》，第23版
患者，男性，72岁，有Q热病史，已服抗生素治疗4年，因反复发热、咳嗽就诊。患者自1998年至1999年起，开始出现发热和肺炎反复发作。其最初诊断为社区获得性肺炎，后来诊断为EB病毒相关疾病。1999年底，被诊断出Q热，并给予了11个月的多西环素治疗。2000年，因之前症状复发再度就诊，并被诊断为Q热心内膜炎。接受环丙沙星、利福平治疗3年。
2004年11月，患者从威尼斯度假回来时发热咳嗽，期间一直使用抗生素。患者在外院就诊，行胸片检查示：左下肺叶浸润。给予头孢曲松和阿奇霉素治疗社区获得性肺炎，并在出院时给予阿奇霉素。在住院期间，因胆囊炎行胆囊切除术。
2005年1月，患者结束了3年的环丙沙星、利福平治疗。2005年3月，在去亚利桑那州棒球春训途中，患者自觉发热、出汗、咳嗽和呼吸困难加重。在凤凰城住院期间，患者被诊断患有左下叶肺炎，并给予左氧氟沙星和多西环素治疗。然而患者仍感全身乏力，体重不自觉下降30磅，同时伴有咳嗽加剧、发热以及寒战。
在过去史中值得注意的是，患者曾经患过“临界型糖尿病”、骨关节炎和胃食管反流病。患者否认药物过敏史，目前使用的药物有左氧氟沙星，多西环素和伐地考昔。患者与妻子住在城镇，每年前往欧洲两次。家中养有两只宠物狗、175只山羊以及许多猪、鸡、火鸡和孔雀。患者还外出采摘野生蘑菇。
体格检查
体格检查在体格检查中，患者的生命体征如下：体温38.9℃，血压118/68 mm Hg，脉搏85次/min，呼吸16次/min，呼吸室内空气时氧饱和度89%，经鼻导管2L/min通气时为94%。大体观，患者肥胖，咳嗽频繁，但无中毒表现。耳、鼻、喉检查正常。无巩膜黄染。颈软，未扪及颈部淋巴结肿大。胸部检查可闻及左胸基底部有吸气相爆裂音。颈内静脉压正常，心率及心律正常，心脏听诊未闻及杂音、摩擦音及奔马律。腹部肥厚、柔软、无压痛、未膨隆且无肝脾肿大。四肢无发绀、杵状指(趾)及水肿。手指因局部外伤而有2道甲下线状出血。
实验室和放射学检查
最初实验室检查结果如下：WBC 12×109/L，其中NEU 8.35×109/L；HCT 44.3%、PLT 240×109/L。基础代谢的所有指标均在正常范围内。AST和ALT也正常，但碱性磷酸酶轻度升高到120 U/L(正常范围29~111 U/L)，总胆红素为0.8 mg/dL。白蛋白2.5 g/dL。血沉101。心电图仅示正常窦性心律。
放射科医生描述：双肺基底部条状阴影，与肺不张的表现一致。左胸腔可能存在少量积液。心脏大小正常。
图1
放射科医生描述：肺主动脉和肺动脉左降支可见临床意义不明的钙化灶。CT示左下肺叶远端至叶间动脉实变，与梗死表现一致。同时还有双侧胸膜钙化。
图2
附注1
患者以复发性非典型性肺炎的诊断收住入院。鉴别诊断有：阻塞性肺炎(鉴于其反复发作性)、球孢子菌病、结核病或单纯社区获得性肺炎。考虑到患者的Q热病史以及本次发病与中断治疗存在时间关系，也可考虑为疑似Q热复发。患者已停用抗生素。血、尿、痰培养均为阴性。痰标本中抗酸杆菌亦阴性。隐球菌血清抗原、尿液组织胞浆菌抗原及球孢子菌属均为阴性。CT扫描出现的钙化灶原因不明。鉴于Q热病史，给患者行经食管超声心动图检查(TEE)。
图3
肺动脉流出道的侧位(左)以及正位(右)的TEE示：有一个1.8 cm的活动性赘生物(箭头所示)。有中、重度肺动脉瓣关闭不全。
| 问题 1 : 哪些是Q热心内膜炎的诊断检查手段？（1）经食管超声心动图；（2）血培养；（3）Duke标准；（4）柯克斯体血清学检测。 |
| 问题 2 : 对于慢性Q热，下列哪些治疗措施是合适的？（1）头孢曲松；（2）青霉素和庆大霉素；（3）环丙沙星和多西环素；（4）多西环素和羟氯喹。 |
| 问题 3 : 该患者罹患Q热的危险因素是什么？（1）采食野生蘑菇；（2）经常前往威尼斯；（3）在病史中未提到的危险性行为；（4）居住于农村且与山羊接触频繁。 |
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问题 1 哪些是Q热心内膜炎的诊断检查手段？（1）经食管超声心动图；（2）血培养；（3）Duke标准；（4）柯克斯体血清学检测。
答案：
选项（1）正确。超声心动图可用于检查，但Q热心内膜炎的赘生物往往呈弥散分布，超声心动图难以发现。
选项（2）正确。血培养可用于检测，但对Q热病原体贝纳柯克斯体(C. burnetii)的检测敏感性非常低。
选项（4）正确。见下文的讨论。
选项（3）是不正确的。Duke标准很大程度上依赖于血培养和超声心动图资料，但对贝纳柯克斯体以及Q热赘生物的检测敏感性均较差。
附注2
血清送检贝纳柯克斯体。检测结果如下：
I相抗体IgM 1:128
I相抗体IgG ＞1:1024
II相抗体IgM 1:64
II相抗体IgG ＜1:1024
鉴于上述抗体滴度（以及对比先前水平的增加幅度）和超声心动图结果，开始对患者的慢性Q热心内膜炎进行治疗。
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问题 2 对于慢性Q热，下列哪些治疗措施是合适的？（1）头孢曲松；（2）青霉素和庆大霉素；（3）环丙沙星和多西环素；（4）多西环素和羟氯喹。
答案：
选项（3）正确。该措施将是治疗慢性Q热的合理方案。
选项（4）正确。见下文的讨论。
选项（1）错误。作用于细胞壁的药物对贝纳柯克斯体通常无疗效。
选项（2）错误。作用于细胞壁的药物对贝纳柯克斯体通常无疗效。见下文的讨论。
附注3
患者开始口服多西环素1日2次及羟氯喹200 mg，1日3次，预计将终生服用。患者的症状在服药后改善。考虑人工瓣膜置换，但目前暂不使用。患者将每年做一次眼科检查，以评估羟氯喹的毒性。
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问题 3 该患者罹患Q热的危险因素是什么？（1）采食野生蘑菇；（2）经常前往威尼斯；（3）在病史中未提到的危险性行为；（4）居住于农村且与山羊接触频繁。
答案：
选项（4）正确。见下文的讨论。
选项（1）错误。见下文的讨论。
选项（2）错误。见下文的讨论。
选项（3）错误。见下文的讨论。
讨论
Q热是一种人畜共患疾病，其症状表现不一。由于其临床表现千变万化，并且在美国很少见，往往导致诊断严重延误。不幸的是，这种诊断延误可能会影响临床进程，并增加复发的风险。Q热可分为急性和慢性两种类型。了解Q热发病机制以及每种类型相关的综合征，对制定诊断和治疗方法非常重要。
Q热的病原体贝氏柯克斯体是一种微小的胞内寄生性革兰阴性菌。虽然最近它已被重归入军团菌属，但它与Francisella菌属和Rickettisella菌属亦很相似。贝氏柯克斯体的基因组约有2万个碱基对，其中包括1个环状染色体和4个质粒，其中部分决定遗传变异，并与不同的脂多糖类和生物需求相关。贝氏柯克斯体存在两种不同的类型，称为I相和II相，具有不同的抗原决定簇和生物特性。
据认为，Q热在世界各地广泛存在。其宿主包括牛、山羊和绵羊等家畜，以及猫、狗等家养动物。该细菌存在于动物的乳汁、尿液、粪便和分娩物中。病原菌适应性强，可在外界存在一段时间，通常以气溶胶状态存在。感染通常以吸入的方式发生，并随后通过网状内皮系统传播。贝氏柯克斯体偶尔也通过皮肤或消化道传播。单个细菌即可引发感染，其数量与疾病的严重程度密切相关。鉴于上述因素，Q热与农村生活、畜牧业及摄入未经高温消毒的乳制品有关则不足为奇。然而，据报道Q热患者同样出现在无确切危险因素的人群当中，这提示短暂暴露或接触由风远距离传播的细菌也可能引发感染。
60%的贝氏柯克斯体感染无任何症状。在其余病例中，急性Q热可表现为非典型肺炎、肝炎或无差异性发热等症状。较少出现头痛、皮疹（斑丘疹或结节性红斑）、肌痛等症状，极少出现脑膜炎。大多数病例呈自限性，无需住院治疗。某些宿主因素，如怀孕、潜在的基础免疫功力低下和瓣膜/血管异常（见下文），决定了急性Q热的发病进程，并有可能发展为慢性Q热。
慢性Q热可表现为骨髓炎、肺间质纤维化或肝炎，但绝大多数患者(>80%)则表现为心内膜炎、人工血管感染或动脉瘤。事实上，从治疗角度来说，慢性Q热几乎等同于血管内感染。Q热心内膜炎一般呈亚急性，最常表现为低热(38~38.5℃)和心衰。患者常常有潜在性瓣膜病理改变，如瓣膜狭窄、二叶主动脉瓣或二尖瓣脱垂。紫癜、皮疹、继发性肾小球肾炎、白细胞碎裂性血管炎、远端栓塞、高球蛋白血症和细胞减少症等症状和体征较不常见。值得关注的是，Q热心内膜炎最突出的表现为杵状指。在Q热心内膜炎中看到的赘生物往往呈结节性且表面光滑，这使超声心动图的敏感性比诊断其他类型的感染性心内膜炎低。由于超声心动图诊断率低且目前的血培养系统不能培养贝氏柯克斯体，因此，Q热的诊断依赖于血清学检查。I相IgG抗体滴度＞1:200提示有Q热心内膜炎，当抗体滴度＞1:800，尤其是I相IgA抗体滴度＞1:100时，几乎可确诊Q热心内膜炎。
Q热心内膜炎如若不进行治疗，几乎均可致命。即便治疗，频繁复发仍相当常见。通常柯克斯体会持续存在于酸化的吞噬溶酶体中，这是制约Q热心内膜炎和柯克斯体感染治疗的一大因素。因此，β内酰胺类等常规抗菌药物疗效不佳。常规治疗方案为二联用药，以多西环素联合环丙沙星或甲氧苄啶联合磺胺甲基异恶唑为主。近期有报告表明，多西环素联合羟氯喹疗效极佳。值得关注的是，羟氯喹可碱化溶酶体，并可增加多西环素的杀菌活性。疗程通常为18个月至终生，成功与否取决于血清滴度的下降。目前，人工心脏瓣膜置换的作用并不明确。因为药物治疗的复发率高，有专家主张采用瓣膜置换，另有专家认为瓣膜置换后感染性心内膜炎的复发风险同样很高。
参考文献
- Raoult D,Marrie TJ, Mege JL. Natural history and pathophysiology of Q fever. Lancet Infect Dis 2005;5:219-226.
- Brouqui P, Raoult D. Endocarditis due to rare and fastidious bacteria. Clin Microbiol Rev 2001;14:177-207.
- Femandez-Querrero ML. Zoonotic endocarditis. Infect Dis Clin North Am 1993;7:135.
本书英文版《Goldman - Cecil Medicine, 23rd Edition》， 由爱思唯尔出版。主编: Lee Goldman, MD and Dennis Arthur Ausiello, MD。
本病例来自《Cecil Medicine: 23rd Edition ——Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print 》。Expert Consult 是爱思唯尔畅销经典参考书的在线书库，除了与纸版图书具有相同的内容外，还通过电子平台对内容定期更新，提供与图书内容相关的图片库、视频库等等。例如病例内容就是Expert Consult独有的内容。另外，参考文献章节可链接至Medline。更多信息，请参考
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