呼吸短促、劳力性呼吸困难加重——《西氏内科学》病例
病例简介
摘自：《西氏内科学》，第23版
患者男性，73岁，非洲裔美国人，因呼吸短促、劳力性呼吸困难加重入院。患者于1994年被诊断患有心脏病，但无已知的缺血性心脏病史。患者的运动耐量最近出现下降，从以往可步行数个街区到目前仅半个街区。患者自述平稳性二枕端坐呼吸、下肢水肿，偶尔出现阵发性睡眠性呼吸困难。患者否认任何心悸或晕厥史。其他系统回顾中值得注意的是食欲下降以及使用利尿剂后体重减轻18 kg。
患者既往史中值得注意的是心脏衰竭、慢性肾病和痛风。患者于1982年因下消化道出血行部分结肠切除术，并接受过双侧腕管切开减压手术。患者称无药物过敏史，目前用药仅有呋塞米(80 mg，每日1次)。患者是一名退休房地产经纪人，鳏居。吸食雪茄20年，但否认饮酒或非法药物使用史。患者母亲于90多岁去世，父亲患前列腺癌，于78岁去世。其9个兄弟姐妹皆体健。
体格检查
患者体格检查的生命征如下：体温 36.6℃，血压 111/76 mmHg，脉搏 104次/min，呼吸 18次/min，呼吸空气时氧饱和度 96%。患者是一名乐观的非洲裔美国男子，无痛苦表情。耳、鼻、喉检查无异常。巩膜黄染。颈软，未触及明显颈部、腋下或腹股沟淋巴结肿大。胸部检查无异常，双下肺有啰音。颈静脉压力14 cm H2O，心血管系统检查示心律齐、心率无异常，第3心音明显。心尖搏动点弥散，并向侧方移位。患者腹部听诊肠鸣音无异常，腹软，无腹胀。腹部无压痛、无器官肿大。直肠检查示肛管张力正常。生殖器检查正常。双足轻度水肿。神经系统检查均在正常范围内。
实验室和影像学检查
实验室检查初步结果如下：WBC 6.6×109/L，HCT 51.3%，PLT 166×109/L，Na+ 137 mg/dl，K+ 4.3 mg/dl，Cl- 97 mg/dl，HCO3- 29 mg/dl，BUN 74 mg/dl，Cr 2.7 mg/dl(基线)，部分凝血活酶时间26.1s，国际标准化比值1.3。心电图示窦性心动过速，1度房室传导阻滞，心电轴右偏，不完全性右束支传导阻滞，右心室肥厚(图1)。
图1 患者心电图
患者送心脏病科治疗，使用美托拉宗、呋塞米后利尿效果显著。心导管测右心房压力波形呈明显Y型下降。右心室压力波形呈下降-平台模式(图2)。超声心动图示心室肥厚、小室以及颗粒状心肌(图3)。
图2 患者右心房、右心室压力波形图
图3 患者超声心电图示心室肥厚、小室以及颗粒状心肌
附注1
心内膜心肌活检显示心肌被一种“蜡状”渗出物取代(图4)。刚果红染色示标本在偏振光下出现苹果绿双折射光。根据活检结果可诊断为淀粉样心肌病。血清和尿蛋白电泳与免疫固定电泳正常。患者出现肾功能不全和双侧腕管综合征同样归因于系统性淀粉样变性。
图4 患者心内膜心肌活检
附注2
在活检标本的免疫组化检测中，血清淀粉样蛋白A以及κ和λ轻链均为阴性(图5)。转甲状腺蛋白阳性。鉴于患者的年龄以及缺少家族史的陈述，患者被诊断患有老年性淀粉样变性。患者在接受美托拉宗、呋塞米、肼屈嗪、螺内酯和用于心力衰竭症状控制的胺碘酮治疗后出院。
图5 患者免疫组化染色
| 问题 1 : 下列哪项诊断最符合上述临床、心电图、血流动力学以及超声心动图的异常表现？（1）淀粉样心肌病。（2）缩窄性心包炎。（3）结节病。（4）高血压心肌病。 |
| 问题 2 : 患者最有可能患哪种类型的淀粉样变性？（1）AA型。（2）AL型。（3）老年型。（4）家族型(ATTR型)。（5）β2微球蛋白型。 |
|
问题 1 下列哪项诊断最符合上述临床、心电图、血流动力学以及超声心动图的异常表现？（1）淀粉样心肌病。（2）缩窄性心包炎。（3）结节病。（4）高血压心肌病。
答案：
选项（1）正确！见讨论。
选项（2）错误。
尽管缩窄性心包炎可有快速Y型下降和下降-平台波形，然而，心肌肥厚和超声所见均提示为限制性心肌疾病。同样，心电图低电压倾向于浸润性疾病。
选项（3）错误。
虽然结节病可能会出现心电图低电压和传导异常，但孤立的心脏结节病并不常见。此外，颗粒状心肌是淀粉样变性的典型表现。患者有双侧腕管切开减压的手术病史同样指向淀粉样变性而非结节病。
选项（4）错误。
虽然超声提示有明显的左心室肥厚，但这与心电图低电压并不相符。同时，患者无高血压病史且入院时无高血压。
|
|
问题 2 患者最有可能患哪种类型的淀粉样变性？（1）AA型。（2）AL型。（3）老年型。（4）家族型(ATTR型)。（5）β2微球蛋白型。
答案：
选项（3）正确！见讨论。
选项（1）错误。
患者无任何潜在性炎症疾病的症状或体征。
选项（2）错误。
无罹患浆细胞性恶液质或单克隆免疫球蛋白病的依据。
选项（4）错误。
患者无淀粉样变性的家族史，且在老年时期发生家族性淀粉样变性者并不常见。
选项（5）错误。
该类型的淀粉样变性被认为几乎完全发生于进行血液透析的晚期肾病患者。
讨论
系统性淀粉样变性被定义为纤维状蛋白团块在细胞外沉积。19世纪，病理学家Virchow首次描述了该胞外物质，并因其类似于淀粉而命名为淀粉样变性。150年后，目前已知至少有23种不同的蛋白可形成淀粉样纤维，均可特异性地结合刚果红染料。系统性淀粉样变性有5种主要的临床类型：AL型(轻链蛋白)、AA型(炎症性)、ATTR型(家族性)、β2微球蛋白(透析相关)和老年性淀粉样变性。据认为，淀粉样蛋白沉积在早老性痴呆等其他疾病中也很重要。
虽然淀粉样蛋白前体各不相同，但均可形成β片层结构多肽组成的不溶性纤维团块。这一发现引出了淀粉样蛋白源自蛋白错误折叠的假说。蛋白折叠是一个复杂的过程，多肽链依据热力学定律通过链间和链内的相互作用呈现出高度有序的结构。理论上，错误折叠成β片层的纤维可有多种类型。转甲状腺蛋白内的单氨基酸置换可能足以改变折叠性质，从而形成遗传性淀粉样变性中的淀粉样纤维。自发性转甲状腺蛋白的错误折叠可能发生于老年淀粉样变性的成熟阶段。AL型和AA型淀粉样变性可能会产生大量轻链或淀粉样蛋白A的淀粉样变。天然蛋白和错误折叠蛋白之间的平衡可能同时受pH值、温度、蛋白水解和细胞外葡糖氨基聚糖的调节。纤维的存在似乎也会加速蛋白向纤维的进一步聚集。这种晶核生成过程让人想起传染性海绵状脑病所提的发病机制，即一种错误折叠的朊蛋白促进了其他蛋白单体的异常折叠。目前尚不清楚淀粉样纤维是如何引起器官的功能障碍和病变。所提出的机制包括多细胞结构紊乱、抗纤维炎症反应以及直接的细胞毒性。器官特异性纤维沉积的病因同样有待阐明。
系统性淀粉样变性5种主要的类型在临床症状和体征有许多相同之处，但在风险因素和发病机制方面各有不同。AL型淀粉样变性的基本病变为克隆浆细胞性恶液质所引起的淀粉样免疫球蛋白血清浓度的升高，通常为免疫球蛋白的κ或λ轻链。尽管AL型淀粉样变性几乎可累及所有器官，但肾脏和心脏受累最为常见。该型常出现蛋白尿，多在肾病范围内。通常有自主或周围神经病，出现双侧腕管综合征则是诊断的一个重要线索。AL型淀粉样变性临床上其他常见的体征包括肝肿大、血管脆化以及舌肥大。与之相反，AA型淀粉样变性患者通常有肾、肝、脾肿大，而心脏却极少累及。淀粉样A蛋白是该型的基本蛋白，在骨髓炎、结核和自身免疫性疾病等慢性炎症状态下表达增高。家族性淀粉样变性(ATTR)是转甲状腺蛋白基因突变所致。患者通常在中年时期发生神经和心肌的病变。器官受累存在异质性，根据潜在的遗传变异而互有差别。β2微球蛋白相关性淀粉样变性仅发生于终末期肾病患者。该蛋白是主要组织相容性复合体I类分子(MHC-I)的正常成分，经肾脏清除，在肾小球滤过减少的患者中出现蓄积。该疾病通常累及肌肉骨骼系统和神经系统。Β2微球蛋白相关性淀粉样变性的发病率似乎随血液透析膜的变化而减少。老年性淀粉样变性也是由转甲状腺蛋白组成。尽管部分患者存在点突变(如家族性淀粉样变性)，但其他患者的转甲状腺蛋白基因均无异常。后者如何形成纤维团块尚不清楚。老年性淀粉样变性通常有心脏病变。事实上，这种病被称为老年心脏淀粉样变性。
活检标本中检出刚果红双折射的纤维即可诊断为淀粉样变性。如果临床高度疑似，合理的步骤是首先对腹部脂肪垫进行活检，因为它在绝大多数患者中均为阳性。脂肪垫活检对ATTR型和老年淀粉样变性的检出率较低。炎症性淀粉样变性通常于诊断出潜在疾病之后被发现。由于在所有受累器官中均可发现这种纤维，因此可在不同组织中取材。一旦发现有淀粉样纤维，则可采用免疫组织化学染色技术鉴定其成分蛋白。对于AL型淀粉样变性疑似病例，血清和尿蛋白电泳均可作为有效的辅助检查手段，此外，血清等电聚焦可用于区分转甲状腺蛋白的变异体。家族性淀粉样变性应采用基因检测，因为该病是一种常染色体显性遗传性疾病，其预后可因具体突变类型的不同而有所不同。
系统性淀粉样变性的治疗包括对器官功能障碍的支持治疗，以及如有可能逆转潜在病程。化疗和(或)造血干细胞移植可通过消除潜在浆细胞性恶液质来治疗AL型淀粉样变性。AA型淀粉样变性的治疗则围绕治疗潜在炎症性疾病展开。由于大多数转甲状腺球蛋白均在肝脏合成，肝移植可阻止家族性淀粉样变性的疾病进展。反之，上述病例的老年淀粉样变性则以支持治疗为主。目前，靶向结合淀粉样蛋白或阻断纤维形成的小分子物质正在开发当中。
尽管心肌病可在任何系统性淀粉样变性出现，但心脏的病变通常发生于AL、ATTR和老年淀粉样变性。心肌肥厚较为常见，尸检中受累心脏的平均质量大于500 g。由于心脏淀粉样变性是一种浸润性疾病，因此通常会出现心肌肥厚和限制性血流动力学表现。心电图的典型表现为低电压，此外，通常可见传导异常和心律失常。超声心动图示心室肥厚伴内部小室、心脏舒张功能障碍以及心肌特征性的颗粒状外观。同位素锝可与淀粉样团块结合，因此放射性核素显像是一种有用的辅助检查技术。心脏淀粉样变性通常不可逆转，也是心力衰竭治疗的重点。当潜在病程不可逆转时，确诊后患者的平均存活时间仅1年左右。
参考文献
-
Falk RH, Comenzo RL, Skinner MS. The systemic amyloidoses. N Engl J Med 1997;337:898-909.
-
Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003;349:583-96.
-
Buxbaum J. The systemic amyloidoses. Curr Opin Rheumatol 2004;16:67-75.
-
Ikeda S. Cardiac amyloidosis: heterogeneous pathogenic backgrounds. Intern Med 2004;43:1107-1114.
-
Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, et al. Variant sequence transthyretin (isoleucine 122) in late onset cardiac amyloidosis in black Americans. N Engl J Med 1997;336:466-473.
本书英文版Goldman - Cecil Medicine, 23rd Edition， 由爱思唯尔出版。主编: Lee Goldman, MD and Dennis Arthur Ausiello, MD。
本病例来自《Cecil Medicine: 23rd Edition ——Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print 》。Expert Consult 是爱思唯尔畅销经典参考书的在线书库，除了与纸版图书具有相同的内容外，还通过电子平台对内容定期更新，提供与图书内容相关的图片库、视频库等等。例如病例内容就是Expert Consult独有的内容。另外，参考文献章节可链接至Medline。更多信息，请参考
http://www.expertconsultbook.com/expertconsult/o/login.do?method=display&showAllAvailable=true
|
