发现血钙升高7年
病例简介
上海交通大学附属瑞金医院内分泌科
王毅峰 张翼飞 姜晓华 蔡洁 王卫庆 宁光
患者，女性，40岁，因“发现血钙升高7年”入院。7年前（2002年），患者因“双下肢乏力，左侧髋部疼痛”至当地医院检查，发现血钙高，11.43mg/dl（参考范围8.3~10.4mg/dl），血磷低，2.33mg/dl（参考范围3.0~5.0mg/dl），血清PTH高，826pg/ml（参考范围8.0~74.0pg/ml），99mTc甲氧基异丁基异腈扫描（MIBI）提示右侧相当于甲状腺下部明显异常放射性浓聚影，B超示“右甲状旁腺腺瘤”。于当地医院行“右甲状腺腺叶切除+右甲状旁腺腺瘤切除术”。术后病理报告“甲状旁腺腺瘤”。术后监测血钙以及PTH仍高。此后于2003~2007年间多次复查MIBI，均发现左侧甲状腺下极放射性异常浓聚。于2007年当地医院行“左侧甲状腺次全切除+左侧甲状旁腺瘤切除术”。术后病理示“（左甲状旁腺）甲状旁腺腺瘤（瘤组织灶性包膜不完整）”。术后至今多次复查血钙和血PTH仍高，入院前当地医院复查电解质示血钙高，10.94mg/dl（参考范围8.3~10.4mg/dl），血磷低，2.44mg/dl（参考范围3.0~5.0mg/dl），血甲状旁腺素高，499.2pg/ml（参考范围8.0~74.0pg/ml）。为进一步治疗求诊我院。病程中，患者偶感夜间口干，偶感腰背痛、无多饮、多尿，无明显食欲减退、腹痛、便秘、恶心、呕吐，无皮肤瘙痒，无性格改变，无视物模糊等症状。
既往史
1997年剖宫产史。2002年及2007年分别行左侧和右侧甲状腺、甲状旁腺切除术。术后口服甲状腺素片替代治疗。2005年右乳肿块切除术，术后病理为“右乳血管纤维脂肪组织瘤样增生”。
个人史
生于当地，否认疫水疫源接触史，否认烟酒等不良嗜好。
家族史
患者有一兄曾反复双侧肾结石，右肾盂积水，右肾失功，后行右肾切除术。
体格检查
T：36.8°C，P：78次/min，R：16次/min，BP：110/70mmHg。神志清，精神可，发育正常，自主体位，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染，无色素沉着，无满月脸，水牛背，无向心性肥胖。浅表淋巴结未及肿大。眼睑未见浮肿，双瞳孔等大等圆，光反射存在。颈软，有陈旧手术瘢痕，气管居中，甲状腺无肿大。两肺呼吸音清，未闻及明显干、湿性啰音。心界不大，心率78次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛。肝脾肋下未及。肾区无叩痛，移动性浊音（-）。双下肢无浮肿，双足背动脉搏动正常，四肢各关节无红肿及变形，四肢肌力、肌张力正常。生理反射存在，病理征未引出。
实验室检查
钙: 2.67mmol/L（正常值范围：2.00~2.75mmol/L）； 磷：0.96mmol/L（正常值范围： 0.80~1.60mmol/L）；甲状旁腺激素：301.00pg/ml（正常值范围15.0~68.3pg/ml）；25-羟维生素D ：24.80ng/ml（正常值范围：44.7~144nmol/L）；催乳素：61.48 ng/ml（正常女性：1.2~29.9ng/ml）；促肾上腺皮质激素：56.18pg/ml（正常值范围：12.0~78.0pg/ml）；生长激素：1.70ng/ml （正常值范围：0.1~10ng/ml）。
特殊检查
颈部B超：左甲状腺下极低回声，甲状腺术后, 未见明显异常。颈部MR：左侧颈部气管旁区见一异常软组织影，结合病史，考虑甲状旁腺腺瘤可能（图1）。99mTc甲氧基异丁基异腈扫描（MIBI）：左侧甲状旁腺病变（左侧胸锁关节后方部位见明显放射性浓聚灶）（图2）。胸部CT：右前上纵隔占位，直径约3.42cm，异位甲状旁腺？（图3）。垂体MR：垂体微腺瘤（图4）。腹部CT：未见明显异常。病理：“右前上纵隔”类癌，免疫组化：肿瘤细胞 NSE+， CHG+，SYN+，CD56+，AE1/AE3+，MIB-1<5%+，CK7-，CD34-，L26-，Somatostatin+，Serotonin-。
图1 左侧颈部气管旁区异常软组织影
图2 99mTc甲氧基异丁基异腈扫描（MIBI）：左侧甲状旁腺病变
图3 前纵隔占位
图4 垂体微腺瘤
|
问题 1 诊断是什么？
答案：
多发性内分泌腺瘤病1型（甲状旁腺功能亢进症；垂体泌乳素瘤；胸腺类癌）；甲状腺术后继发性甲状腺功能减退症。
讨论
本例患者已在2003年和2007年摘除2个甲状旁腺，病理均提示为腺瘤，术后多次复查血钙以及PTH仍高，入我院后查血钙处于正常范围高限，PTH明显高于正常，行颈部磁共振提示左侧颈部气管旁区有一异常软组织影；胸部CT发现患者前上纵隔内有一3.42cm占位，异位甲状旁腺肿瘤不能够排除。经过MIBI扫描发现，与磁共振中软组织影相对应位置见放射性异常浓聚影，明确其为病变甲状旁腺。根据MEN-1的临床特点，考虑纵隔内占位为胸腺类癌。后经手术病理证实。垂体磁共振提示垂体微腺瘤，血清泌乳素偏高，甲氧氯普胺（胃复安）兴奋试验未见泌乳素被明显激发，考虑为垂体泌乳素瘤；腹部CT未见明显异常。家族史中，患者一兄曾因反复肾结石导致一侧肾脏功能丧失。根据以上病史，患者符合MEN-1的两种主要内分泌肿瘤，并伴有胸腺类癌，且有阳性家族史，诊断明确。
多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，发病率约1/3万。MEN-1定义为至少两种主要内分泌肿瘤的组合, 包括甲状旁腺腺瘤或增生，肠胰内分泌肿瘤和腺垂体肿瘤。此外还包括其他肿瘤，如胸腺类癌、肾上腺皮质腺瘤、脂肪瘤等肿瘤。其中，甲状旁腺功能亢进表现最早，也最常见，几乎95%的MEN-1患者有甲状旁腺病变。由于甲状旁腺激素分泌过多，产生骨代谢障碍，出现骨痛、病理性骨折；血钙升高，可有肌无力、疲乏、便秘、恶心、呕吐等症状；尿钙排泄增加产生泌尿系结石，表现为多饮多尿、肾绞痛等症状。临床表现虽与原发性甲状旁腺功能亢进症相同，但MEN-1的甲状旁腺功能亢进常累及3~4个甲状旁腺，MIBI扫描阳性率较高，手术切除后易复发。肠胰内分泌肿瘤发生率为30%~80%，可有胃泌素瘤、胰岛细胞瘤、胰高糖素瘤、血管活性肠肽瘤等。最常见的为胃泌素瘤。文献报道有15%~90%的MEN-1患者发生腺垂体肿瘤，以泌乳素瘤最为常见，在MEN-1腺垂体肿瘤中占60%，其次为生长激素瘤（25%）、无功能瘤（18%）、ACTH腺瘤[1-3]。
MEN-1的致病基因为men1基因。men1基因位于常染色体11q13，为一抑癌基因，其编码的蛋白为menin蛋白。menin蛋白与细胞增殖调控有关。men1基因突变使menin蛋白丧失功能，引起肿瘤的发生，MEN-1的发病可用“二次打击”学说来阐明：生殖细胞的men1基因杂合突变为第一次打击，只有当在体细胞（肿瘤细胞）水平，原本正常的等位基因发生基因突变（第二次打击），肿瘤才会发生[4]。
对于MEN-1患者，手术治疗是首选方案。治疗顺序应决定于每种病变的严重程度、病情的轻重缓急及疗效的好坏。MEN-1患者的甲状旁腺功能亢进可选择手术治疗，但手术的时机选择以及手术方式仍存在一定争议。一般认为手术指征为：①血钙>3.0mmol/L。②有骨骼病变或肾结石者[5]。MEN-1患者初次甲状旁腺手术的标准术式为甲状旁腺次全切除术。一般为手术中探查4个甲状旁腺腺体，切除3个半腺体，将形态上最为正常的腺体残留一部分。即使行此术式，术后复发可能仍大。MEN-1的肠胰内分泌肿瘤以胃泌素瘤多见，其常为多灶性，位置多在十二指肠壁，弥散分布，定位困难，多为恶性，且发现时常已有转移。尽管如此，预后仍比散发的胃泌素瘤好。因此主张尽早手术治疗，术中应对整个胰腺、周围淋巴结、肝脏等部位进行仔细探查。
值得一提的是，类癌可见于10%的MEN-1患者，多发生于胃肠道，胸腺和肺较为少见，且多发生于男性，女性罕见。大多数MEN-1患者的类癌并无症状。文献报道MEN1的类癌患者预后较散发者差，多为恶性[6]。手术仍是首选治疗，为防止复发可术后采取放化疗。
考虑到本例患者已行2次甲状旁腺手术，血钙目前仅处于正常范围高限，无明显症状，而MEN-1患者的胸腺类癌恶性可能大，根据治疗原则，建议患者先行纵隔内肿瘤切除术。手术病理证实为胸腺类癌。术后行放疗预防复发。同时密切监测血钙水平，待放疗结束后再考虑予病变甲状旁腺切除。
参考文献
-
Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2(Review). J Clin Endocrinol Metab, 2001 Dec;86(12):5658-5671.
-
D. Trump1, B. Farren1, C. Wooding1, et al. Clinical studies of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Q J Med, 1996; 89: 653-670.
-
Pannett AA, Thakker RV.Multiple endocrine neoplasia type 1 (Review).Endocr Relat Cancer,1999 ;6(4):449-473.
-
Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma.Proc Natl Acad Sci U S A,1971;68(4):820-823.
-
廖二元, 莫朝晖. 内分泌学. 第2版. 北京：人民卫生出版社，2007,1254-1255.
-
Teh bt, Mcardle J, Chan SP, et al. Clinicopathologic studies of thymic carcinoids in multiple endocrine neoplasia type 1. Medicine (Baltimore),1997 76(1):21-29.
|
