第二军医大学附属长征医院肿瘤科 王晋 王杰军
晚期或转移性胃癌目前尚无标准的治疗方案。S-1是一种口服氟脲嘧啶衍生物，替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo）以1:0.4:1摩尔（mole）比例组成，多项研究显示S-1治疗晚期胃癌安全且有效，已成为当前晚期胃癌治疗领域的热点之一。
SPIRITS研究：
S-1联合顺铂有望进入一线治疗
Ⅰ、Ⅱ期临床研究已证实S-1/顺铂方案治疗晚期胃癌具有良好的疗效和耐受性。日本的一项多中心随机对照Ⅲ期研究（SPIRITS）表明，S-1联合顺铂较S-1单药显著延长晚期胃癌患者的生存，且耐受性尚可，S-1/顺铂联合化疗有望成为进展期胃癌的一线标准治疗。
该研究入组2002年3月至2004年11月305例晚期胃癌初治患者。
结果显示，S-1/顺铂组（148例）的中位OS较S-1组（150例）显著延长（13.0个月 vs. 11.0个月，HR=0.77，P=0.04），PFS也显著延长（6.0个月vs. 4.0个月，P<0.0001）。S-1/顺铂组的87例可评价患者中，有1例CR，46例PR，有效率（RR）为54%；S-1组的106可评价患者中，有1例CR，32例PR，RR为31％。S-1/顺铂组较S-1组更为多见的3/4级不良反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、食欲缺乏。
分子标志物预测S-1疗效
近期，SPIRITS研究人员进一步分析了S-1治疗晚期胃癌的疗效预测标志物，发现TP、TS或OPRT表达水平可能成为S-1单药一线治疗晚期胃癌的疗效预测标志物。
该研究采用定量PCR技术检测了120例接受S-1或S-1/顺铂治疗晚期胃癌患者的组织标本中胸腺嘧啶合酶（TS），胸腺嘧啶磷酸化酶（TP），乳清酸磷酸核糖基转移酶（OPRT），二氢嘧啶脱氢酶，VEGF-A和EGFR的mRNA表达水平。
多因素分析发现，66例接受S-1单药化疗患者中，TP低表达者（HR=2.55）、TS低表达者（HR=2.71）或OPRT高表达者（HR=0.33）的生存期显著延长。在22例TP和TS均低表达的患者中，S-1单药化疗者（15例）较S-1/顺铂化疗者（8例）的中位OS更长（18.2个月 vs. 9.4个月），且不良反应较少。
GC0301/TOP-002研究
Ⅰ、Ⅱ期临床研究已证实伊立替康/S-1（IRIS）方案对晚期胃癌有一定疗效。GC0301/TOP-002研究表明，IRIS方案较S-1单药一线治疗晚期胃癌无OS优势，S-1治疗失效后的二线治疗可能是患者生存的影响因素。亚组分析显示，弥漫型或PS1/2患者可能从IRIS方案获益，尚需更多的疗效预测因子的研究。
该研究入组了2004年7月至2005年11月326例晚期胃癌初治患者。2009年ASCO会议上该研究随访2.5年的更新结果显示，S-1组和IRIS组的平均生存时间（MST）分别是319天和389天，无统计学差异。187例可评价患者中，IRIS组RR显著优于S-1组（26.9% vs. 41.5%，P=0.04）。IRIS组的TTP也显著优于S-1组（138天 vs. 111天，HR=0.85，P=0.16）。亚组分析显示，弥漫型或体能状态评分（PS）为1~2分的患者可能从IRIS方案获益（弥漫型，HR=0.71；PS1/2，HR=0.63）。当病情进展时，45.6%的S-1组患者接受伊立替康为基础的二线化疗，MST是496天。
JCOG 9205研究
日本的JCOG 9205研究表明，5-FU/顺铂与5-FU单药相比一线治疗晚期胃癌无生存优势，然而耐受性较差，不良反应较多。因而，此后在日本进行的临床研究常采用5-FU单药作为对照组。JCOG 9912研究表明，S-1单药治疗晚期胃癌的疗效不比5-FU差，CP方案（伊立替康+顺铂）与氟脲嘧啶类药物相比无统计学优势，但对于有可测量病灶的患者似乎可获益。
该研究纳入2002年11月至2006年1月704例晚期初治胃腺癌患者，随机分为3组。结果显示，5-FU、CP和S-1三组（n=234/236/234）的MST分别是10.8个月、12.3个月、11.4个月，1年生存率分别是44.0%、52.5%、47.9%（S-1 vs. 5-FU，P<0.001；CP vs. 5-FU，P=0.055；CP vs. S-1，P=0.034）。在可测量患者中，5-FU、CP和S-1三组（n=175/181/175）的RR分别是9%、38%和28%，MST分别是9.0个月、12.1个月和10.5个月（CP vs. 5-FU，HR=0.78；S-1 vs. 5-FU，HR=0.85）。
FLAGS研究
FLAGS研究表明，顺铂/S-1（CS方案）和顺铂/5-FU（CF方案）一线治疗晚期胃癌的生存无显著差异，但CS方案更为低毒、安全。对于弥漫型患者，CS方案可能优于CF方案，仍有待更多的前瞻性研究。
该研究2005年5月至2007年3月入组1053例初治胃/胃食管结合部晚期腺癌患者。结果显示，CS组和CF组的中位OS分别是8.6个月和7.9个月，两组之间无统计学差异，非劣性检验也提示CS组和CF组的生存无差异。亚组分析显示，组织学类型为弥漫型的590例胃癌患者中，CS化疗者的MST 优于CF化疗者（9.0个月vs. 7.1个月，HR=0.83，P=0.0413）。CS组较CF组的不良反应发生率显著较低。
展望
明确获益有待更多研究证据
2009年ASCO会议报道了多西他赛/S-1（DS-1方案）和顺铂/5-FU（FUP方案）治疗晚期胃癌的Ⅱ~Ⅲ期随机对照研究进展。研究表明，多西他赛/S-1治疗晚期胃癌较顺铂/5-FU有显著RR、TTF改善，为明确生存获益情况仍有待后续的Ⅲ期临床研究证据的支持。
该研究现已入组54例初治或仅接受过紫杉类化疗的晚期胃癌患者。结果显示，DS-1组和FUP组的RR分别是88.3%和52.0%（P=0.032），TTF分别是122天和85天（P=0.003），PFS分别是198天和105天（P=0.066），均有显著差异；两组的MST分别是369天和371天，无显著差异。DS-1组和FUP组的3/4级毒性反应的发生率分别是：中性粒细胞减少（58.3% vs. 28.0%），恶心（4.2% vs. 20.0%），白细胞减少（33.0% vs. 4.0%），疲乏（0% vs. 20.0%），食欲减退（8.3% vs. 32.0%）。
JACCRO GC03研究：期待结果公布
JACCRO GC03研究是一项的多中心、前瞻性、非盲Ⅲ期临床研究，目的在于比较S-1单药和S-1/多西他赛一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。该研究计划纳入来自86个日本中心和17个韩国中心的628例晚期胃癌初治患者，随机接受S-1/多西他赛3周方案或S-1单药6周方案化疗。主要研究终点是OS，次要终点是TTP、RR和毒性反应。目前该研究正在进行中，随访2年后的研究结果将于2010年公布。
小结
氟脲嘧啶一直是治疗胃肠道恶性肿瘤的基础用药。S-1作为口服5-FU衍生物，与顺铂、伊立替康、多西他赛等化疗药物联合治疗晚期胃癌均显示出安全、低毒、有效的特点，具有良好的临床应用前景。如何进行方案的优化、患者的选择和疗效的预测，仍有待更多的基础和临床研究。
——引自《医师报》
