军事医学科学院307医院 徐建明
编者按：在临床工作中，“结直肠癌”常作为一个病来对待，根据肿瘤的部位，结直肠癌按解剖结构分为结肠癌与直肠癌，单就结肠癌而言，以结肠的脾曲为界限，又可以分为近端结肠癌和远端结肠癌。近端、远端结肠癌和直肠癌在遗传学、预后转归和治疗模式方面存在着明显的差异，到底应该把“结直肠癌”当做几个病来看待？在第三届中国肿瘤内科大会（CCMO）上，军事医学科学院307医院徐建明教授对这一问题做了精彩的论述。
我国结直肠癌的发病率有逐年上升的趋势，1990~1994年的发病率比1972~1977年增加50%，其中结肠癌的上升速度是直肠癌的2倍。据美国国立癌症研究院的监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库的资料分析表明，结直肠癌的5年生存率已经从上世纪80年代的56.5%、90年代的63.2%上升到近年的64.9%。这种预后的改变主要与两个因素有关，一个是早诊早治率的提高，另一个是人群中结肠癌和直肠癌的构成比例发生改变。结肠癌的预后明显好于直肠癌。但是，长期以来肿瘤内科医生常常把结肠癌和直肠癌看成一个病，使用“结直肠癌”一个名称。其实，结肠和直肠不但在解剖位置、生理功能上不同，在治疗手段、预后转归上也有很大差异。因此，了解结肠癌和直肠癌的差异，提高对“结直肠癌”的认识，对选择更合理的治疗手段、评价疗效和预后有重要意义。
结直肠癌 遗传学差异
正常肠黏膜-腺瘤-癌的演变，与KRAS基因、腺瘤性结肠息肉病基因（APC）和p53基因的突变、以及结直肠癌基因（DCC）的缺失有关。结直肠癌的发病机制不完全相同。
近端、远端结肠癌发生，各有遗传通道
远端结肠癌的发生主要与染色体的不稳定性（CIN）有关。据报道远端结肠的家族性腺瘤样息肉（FAP）几乎将全部最终转变为结肠癌。并且，远端结肠癌染色体5q、17p、和18q等位基因缺失的发生频率是近端结肠癌的2倍。而近端结肠癌的发生主要与遗传不稳定性（即错配修复基因（MMR）的变异）有关。近端结肠癌微卫星不稳定性（MSI）的发生频率是远端结肠癌的10倍。结直肠癌的两大家族病，FAP和遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC），因为发生机制不同，好发部位不同。其中FAP好发于远端结肠，与CIN有关；而HNPCC则多发于近端结肠，与MSI有关（图1、2）。
直肠癌基因突变多于结肠癌
多项研究表明，结肠癌和直肠癌是不同类型的疾病。结肠癌受家族遗传的影响要大于直肠癌（RR为1.94 vs. 1.27）。直肠癌的MSI发生率极低，而CIN发生率高；直肠癌的KRAS等各种基因的突变数明显要高于结肠癌，核β-连环蛋白也明显较多，KRAS依赖性较低，APC基因限制性方式较常见。因此，APC/连环蛋白通路是直肠癌的主要机制。另外，直肠癌的p53表达高，90%的直肠癌过表达COX-2，而仅20%的结肠癌过表达COX-2。由此，在某种程度上说，结肠癌和直肠癌是两种不同的病。
图1 结直肠癌发生的两个遗传通道。
图2 大肠解剖图。
结直肠癌 预后差异
近端、远端结肠癌辅助治疗，预后不同
TNM分期是结肠癌重要预后因素，而直肠癌除了TNM之外，切缘是否阴性对预后也有重要影响。因此，直肠癌无论是保守性手术，还是全系膜（TME）切除术后，准确地确定术后环周切缘是否阴性，对预测局部复发和生存均有预测价值。所以，直肠癌的术前放疗不但能降低局部复发率，还能提高生存率；而结肠癌则主要从术后辅助化疗中获益。
结肠癌诊断时的年龄是影响预后的重要因素，而直肠癌的生长方式是决定预后的重要因素。DNA倍体是肿瘤预后的重要因素。一般认为，DNA二倍体的肿瘤预后好于非整倍体肿瘤。而近端结肠癌的二倍体比远端结肠癌多见；p53基因过表达提示预后较差，这在直肠癌中更多见；近端结肠癌对5-FU治疗的获益更大，而对远端结肠癌的获益较小。所以，从近端结肠癌、远端结肠癌、到直肠癌，患者的预后是逐步变差的（表1、2）。
上段、中下段直肠癌预后不同
直肠癌虽然解剖定义有多种，但一般认为的长度是15~16 cm。直肠上1/3的前外侧壁有腹膜的覆盖，这个部位直肠癌的临床和生物学行为与结肠癌相似，临床治疗模式也与结肠癌相同；而下2/3到肛管-直肠结合部的直肠癌，术后的局部复发率逐渐增高，患者的预后较差。直肠癌术后根据手术记录或者病理报告，容易确定肿瘤与腹膜折返的位置。但是术前要判断直肠肿瘤是否在腹膜外，易受年龄、性别、身高、体重和生育情况等许多因素的影响。内科医生主要通过肠镜测量肿瘤下界与肛缘的距离来估算肿瘤的位置。现在倾向于将硬直肠镜检查时肛缘以上12 cm的范围定义为直肠。据统计，按此方法划分后，直肠12 cm以上部位肿瘤的局部复发率仅为9.6%，而直肠中段和下端的复发率分别为30.1%和30.7%。
表1 近端、远端结肠癌与直肠癌遗传和预后差异
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近端结肠癌
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远端结肠癌
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直肠癌
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MSI（10倍）
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MSI（X1）
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MSI（<1）
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CIN（X1）
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CIN（>2倍）
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CIN（>2倍）
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HNPCC
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FAP
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P53过表达少
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P53过表达少
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P53过表达多
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影响预后因素
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影响预后因素
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影响预后因素
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（TNM分期、辅助化疗）
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（TNM分期、辅助化疗）
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（TNM分期、环周切缘、术前放化疗）
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表2 近端结肠癌和远端结肠癌的差异
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参数
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近端结肠癌
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远端结肠癌
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发病年龄
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较大
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较小
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性别
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女性多见
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男性多见
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黏液性肿瘤
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多发
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少发
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家族性
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HNPCC
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FAP
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5-FU获益
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好
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少或无
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DNA倍体
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二倍体多见
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非整倍体
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LOH
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少
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多
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p53突变
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20%~30%
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50%~60%
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MSI+
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25%
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2%~3%
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CIMP+
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25%~40%
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3%~10%
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结直肠癌 治疗模式差异
结肠癌标准治疗模式：以FOLFOX方案为代表的术后辅助治疗
由于结直肠癌的预后不同，国际多中心辅助治疗的临床研究多仅针对结肠癌或直肠癌进行。多中心MOSAIC 试验证实，草酸铂联合标准的5Fu/LV方案，能使Ⅲ期结肠癌术后的5年无病生存率较5-FU/LV方案提高7.5％。所以，对于有淋巴结转移的Ⅲ期结肠癌和有高危因素的Ⅱ期结肠癌，以FOLFOX方案为代表的联合化疗，是结肠癌根治性手术后的标准治疗。
直肠癌标准治疗模式：术前同步放化疗+辅助化疗
对于局部晚期直肠癌，术前的同步放化疗已经取代术后放化疗，成为标准的治疗模式。其中，肿瘤穿透直肠壁或者区域淋巴结有转移的直肠癌，应接受术后辅助放化疗或术前新辅助放化疗。术前放化疗，使肿瘤退缩明显，能保障手术的根治性。由于研究证明术前新辅助放化疗疗效优于术后放化疗，术前确定患者的T和N分期，具有重要意义。
直肠癌标准放化疗的治疗模式中，化疗多为同时和序贯给药。序贯给药是指在同步放化疗之前或者之后进行化疗，实际上化疗要6个月，目的是巩固同步放化疗的局部控制率，同时，也是为了降低远处转移率，提高生存率。多项研究证明了同步放化疗的基础上序贯化疗的作用。相反，如果化疗仅在放疗期间给予，虽然也能降低局部复发率，提高生存率，但不降低远处转移率。最近的荟萃分析结果证实，与术后不做任何治疗或术后单纯放疗相比，直肠癌术后无论是否联合放疗，6~18个月的辅助化疗能增加20%的生存获益。由于目前尚无随机临床研究证实在同步放化疗后再行辅助化疗有临床优势，放疗后序贯化疗一直存在争议。术前放疗较术后放疗疗效更好，对术前放疗或术前同步放化疗后，辅助化疗的价值就值得探讨。另外，结肠癌的术后标准辅助化疗是6个月，因此，直肠癌的辅助化疗也应该进行6个月。值得注意的是，德国的临床研究中，术前化疗组和术后放化疗组的化疗期限都是6个月。根据上述的几个证据，术前同步放化疗后行手术，再做4个周期的术后辅助化疗已经成为直肠癌的参考模式。
结语
总之，由于结肠癌和直肠癌的解剖位置不同，各自的生物学行为不同，影响预后的危险因素也不同。因此，临床把“结直肠癌”分为近端结肠癌、远端结肠癌和直肠癌三个疾病更为合理。当然，由于这种划分还存在一定的争议，不断寻找其在肿瘤形成上的分子机制的差异，以及探讨不同治疗模式对不同部位肿瘤疗效的差异，将对准确认识“结直肠癌”，选择合适的治疗有所帮助。
——引自《医师报》
