编者按：原发性肝癌（简称肝癌）是临床上最常见的恶性肿瘤之一。由于大多数肝癌为肝细胞癌（HCC），临床诊治涉及内科、外科、介入、放疗、中医和影像学等诸多学科，因此需多学科联合诊治，以便为患者选择最佳的首选治疗方案及综合治疗策略。本届CCMO肝癌专家研讨会选取1例接受过外科、介入、内科多种治疗手段的典型病例，由多学科专家共同参与讨论，使与会者受益匪浅。

 

男性，39岁，既往乙肝病史多年。2007年3月29日临床诊断为原发性肝细胞肝癌压迫贲门。

　　

2007年4月3日，在中国医学科学院肿瘤医院，全麻下行姑息性肝左外叶切除术，术中联合肝内转移瘤射频消融（5处较大转移瘤）术。术后病理示（肝左外叶）肝细胞肝癌，瘤旁组织内可见较多脉管瘤栓，肿瘤呈多结节状生长，并累及肝被膜。之后经肝右动脉造影，进行经肝右动脉肝动脉化疗栓塞（TACE）。

           

2007年6月1日，在北京肿瘤医院继续治疗，先后行射频消融、第2~6次肝介入化疗，病情基本稳定。CT检查发现肝V段（栓塞治疗病灶）旁出现1个新病灶后，口服索拉非尼治疗（400 mg Bid，2周后因药物毒副反应减量至400 mg Qd）。继续第7次肝介入化疗。

　　

2008年3月6日，在301医院行氦氟刀治疗。5个月后CT检查示肝内多发转移瘤，部分融合；腹膜多发转移瘤。经中国医学科学院肿瘤医院会诊后，口服索拉非尼治疗，至肿瘤进展。同时肝功能不全，不适于行化疗、靶向治疗。最佳支持治疗至2009年7月。生存期为27个月。

 

（中国医学科学院肿瘤医院 依荷芭丽·迟）

 

“TACE：中期肝癌首选的姑息治疗方法”

 

李槐：根据目前国际比较公认而广泛采用的巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期与治疗策略：肝癌分期包括极早期、早期、中期、晚期和终末期；对于极早期和早期肝癌，可行手术切除、肝移植或射频消融等根治性治疗；对于中晚期肝癌，可采用TACE。

           

TACE治疗可使患者总生存获益  传统TACE作为不可手术切除肝癌首选的姑息治疗手段已被广泛接受。所谓传统TACE，是将化疗药物和栓塞剂组成混合物，注射到肿瘤局部的供血动脉内，栓塞剂栓塞了肿瘤的供血动脉，并将化疗药物带到肿瘤局部供血动脉内，停留于此，缓慢释放，达到治疗目的。事实上，在肝癌临床治疗中，部分不适合行手术切除的早期患者及肝功能尚好的晚期患者也可行TACE。

           

Meta分析结果表明，中期肝细胞肝癌患者行TACE治疗，总生存获益良好，中位生存期可延长20个月。2009年ASCO年会上公布的两项研究对传统TACE和DC-Bead-TACE（将多柔比星与微球混合进行化疗栓塞）治疗HCC的疗效及安全性进行了比较。结果显示，与传统TACE治疗组相比，DC-Bead-TACE组在完全缓解（CR）率、总有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）上均有所改善（22% vs. 27%、44% vs. 52%、52% vs. 63%，P > 0.05）；而不良反应发生率却明显降低。这些结果提示，DC-Bead-TACE治疗HCC安全有效，有可能使更晚期的患者受益。

           

TACE联合索拉非尼疗效理想  对于中期肝癌，TACE治疗后因血管内皮生长因子（VEGF）表达上调、侧枝循环供血、栓塞不全等原因易造成单纯TACE后肝癌复发或转移。TACE联合靶向药物索拉非尼辅助治疗，可达到延长肝癌患者生存期的目的。由于TACE治疗后肝癌复发和转移与肿瘤血管增生密切相关，而针对肿瘤细胞增殖及肿瘤血管增生的口服多激酶抑制剂索拉非尼，可从分子水平上抑制介入治疗后VEGF等表达上调造成的肿瘤新生血管增多，因此，TACE与靶向治疗二者协同作用可有效防止肿瘤复发或转移。目前我们已将这种治疗方法应用于临床，并取得良好疗效。1例获得部分缓解（PR）的患者，初始肝脏多发肿瘤，一次介入治疗后同时口服索拉非尼，甲胎蛋白（AFP）水平从>500 ?滋g/l降至9.1 ?滋g/l，增强MRI显示其肿瘤全部坏死。

 

（中国医学科学院肿瘤医院 李槐）

 

“分子靶向治疗：肝癌患者的新选择”

 

张弘纲： 原发性肝癌是一种恶性程度高、浸润和转移性强的癌症，治疗方法首选手术。然而多数患者就诊时已属中晚期，只能接受介入、消融、放疗、化疗等非手术治疗。以索拉非尼为代表的分子靶向药物的出现，为这类患者提供了新选择。

　　

索拉非尼是唯一可延长晚期肝癌患者OS的药物  SHARP研究表明，与安慰剂相比，应用索拉非尼治疗晚期肝癌可延长患者中位生存期（MST）和影像学进展时间近3个月。602例未接受过全身治疗的晚期肝癌患者随机接受索拉非尼或安慰剂治疗。结果显示：索拉非尼组与安慰剂组MST分别为10.7个月vs. 7.9个月（HR=0.69，P < 0.001）、中位影像学进展时间为5.5个月vs. 2.8个月（P < 0.001）、获得部分缓解（PR）的患者比例为2% vs. 1%。两组无1例获得CR，至症状进展时间（TTSP）无显著差异。索拉非尼组腹泻、体重减轻、手足综合征、皮肤毒性反应及低磷血症更常见。

           

另一项评价索拉非尼治疗亚太区晚期肝癌疗效的多中心Ⅲ期临床研究亦表明，索拉非尼对亚太区晚期肝癌患者同样有效，且安全性好。226例未接受过全身治疗、Child-Pugh分级A级的肝癌患者随机接受索拉非尼或安慰剂治疗。结果显示：索拉非尼组与安慰剂组MST分别为6.5个月和4.2个月（HR=0.68，P=0.014）、中位至疾病进展时间（TTP）分别为2.8个月和1.4个月（HR=0.57， P=0.0005）。索拉非尼组最常见的3/4度毒性反应包括手足综合征、腹泻和疲乏。

　　

其他靶向药物显示良好应用前景  Philip等的研究显示，38例不能切除或转移性肝癌患者接受厄洛替尼治疗，6个月时12例无疾病进展，3例影像学PR；DCR为59%；MST为13个月。Zhu等报告，舒尼替尼治疗34例晚期肝癌，ORR为2.9%，50%的患者获得疾病稳定（SD），中位无进展生存期（PFS）、OS分别为3.9个月和9.8个月。上述研究初步结果提示，厄洛替尼、舒尼替尼具有一定抗肝癌活性，值得进一步研究。

　　

近年来开展的多项临床试验表明，单克隆抗体治疗晚期肝癌同样具有潜力。例如，应用西妥昔单抗单药治疗晚期肝癌，Zhu等的研究显示，30例患者中位PFS为1.4个月，MST为9.6个月；Grunwald等报道，32例患者中位TTP为1.87个月。Asnacios等采用西妥昔单抗+GEMOX（吉西他滨联合奥沙利铂）方案治疗45例初治晚期肝癌患者，RR为20%，40%的患者获得SD，1年生存率为40%。

　　

Siegel等应用贝伐单抗单药治疗晚期肝癌，RR为13%，患者中位PFS、MST分别为6.9个月和12.4个月。Zhu等的研究显示，采用贝伐单抗+GEMOX方案治疗33例晚期肝癌患者，RR 为20%，获得SD的患者达27%，MST及中位PFS分别为9.6个月和5.3个月。3个月、6个月PFS率分别为70%和48%。Thomas等报告，贝伐单抗联合厄洛替尼治疗40例不能手术或不适合局部治疗的晚期肝癌，16周PFS率为62.5%；10例PR；ORR为 25%。中位PFS、MST分别为39周和68周。

           

（中国医学科学院肿瘤医院 张弘纲  冉飞武）

 

“肝移植：中晚期肝硬化合并早期肝癌治疗首选”

 

黄磊：外科手术一直是原发性肝癌首选的治疗手段。近年来由于加强了对重点人群的筛查以及AFP等肿瘤标志物的临床应用，许多小肝癌甚至亚临床期肝癌得以被早期发现。此外，手术技术的提高和先进手术器械的应用也使得更多的肝癌患者因此获得手术机会。然而，目前肝癌患者的手术切除率仍较低，且术后复发率较高。

           

对肝脏移植治疗肝癌的探索始于上世纪60年代。理论上讲，肝脏移植可去除原发的肝脏癌灶、消灭潜在的多中心子灶和肝癌复发的“土壤”——病变肝脏，同时可一并治愈肝硬化和门静脉高压症。目前，国内外专家已广泛认同肝移植为治疗肝癌的有效方法；选择适合行肝移植的患者，并结合围手术期综合治疗，可获得较好疗效。

　　

肝移植术后肝癌复发依然倍受关注  与肝切除术后情况不同，移植后肝癌复发大都发生于肝外器官，如肺、骨或腹腔。进入20世纪90年代，众多学者深入研究肝癌肝移植术后复发的高危因素后，发现：肿瘤大小和个数、是否存在血管侵犯和肝外转移灶、肿瘤细胞的分化程度是影响肝移植预后的关键因素，而早期肝癌肝移植的远期复发率非常低。

　　

1996年，Mazzaferro等提出Milan标准，将单发肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤少于3个且每个病灶的最大直径≤3 cm、无大血管浸润、无淋巴结或肝外转移的肝癌界定为早期肝癌。不久，Yao 等提出加州大学旧金山分校（UCSF）标准，认为符合单发肿瘤直径≤6.5 cm或肿瘤数目少于3个且最大直径≤4.5 cm、总的肿瘤直径≤8 cm的肝癌属于早期肝癌。此类患者行肝移植，术后复发率低，5年生存率可达70％以上，与良性疾病肝移植受体的生存率相同。对于中晚期肝硬化合并早期肝癌，肝移植可获得明显优于肝癌切除术的远期疗效。目前，肝移植为中晚期肝硬化合并早期肝癌的治疗首选已获得共识。

　　

我国中晚期肝癌肝移植积累一定经验  结合我国肝癌患者人数众多的国情，部分超出UCSF标准的中晚期肝癌，如果尚无肝外器官转移和门静脉主干等大血管的癌栓，在供肝相对充裕的情况下也可考虑行肝移植。虽然术后复发率较高，但通过规范的随访和复查，早期发现转移灶并及时治疗，也可最大程度地延长患者生存期，提高其生活质量。北京大学人民医院接受肝移植术的肝癌复发患者，其平均生存期可达16个月。其中1例患者移植术后出现腹盆腔转移，经3次手术切除转移灶后至今已生存108个月，无瘤生存76个月。          （北京大学人民医院  黄磊）

 

结语

 

近日，我国首部《原发性肝癌规范化诊治专家共识》在京发布，这意味着我国肝癌的临床诊治将步入规范。正如此次研讨会共同主席邵永孚教授在总结中所指出的，当前我国肝癌的早期发现率已明显提高，治疗手段也取得了很大进步。未来，基于循证医学证据的原则，与国际诊治理念接轨，特别是针对我国肝癌诊治现状，构建多学科联合诊疗模式将是肝癌规范化诊疗的方向。

 

——引自《医师报》