军事医学科学院附属医院(中国人民解放军307医院)  葛飞娇  徐建明

10月8~12日，第35届欧洲肿瘤内科学会(ESMO大会)在意大利米兰举行。在结直肠癌(CRC)领域，虽然改变临床实践的Ⅲ期临床研究结果较少，但探索性临床研究及针对生物标志物方面的研究报道仍在一定程度上提示了今后CRC领域的研究方向，也为今后基于分子标志物的个体化抗肿瘤治疗带来了希望。本文就本届ESMO会议CRC领域的五大亮点进行阐述。


西妥昔单抗联合化疗：或存在最佳搭档

自2000年靶向药物问世以来，由于其高度选择性地靶向肿瘤的组织细胞的增殖，对正常组织器官无毒性，因此一直是研究的热门方向。但是人们对靶向药物的认识仍存在诸多不足。例如，如何通过分子标志挑选获益患者？靶向药物与化疗联合是否存在最佳搭档？今年ESMO会议上的研究就此类问题进行了分析报道。综合分析RASCAL、FOCUS和COIN三项临床研究，KRAS基因突变情况可作为预后指标。但是在更多的研究中，如CO-17、Pani 3rd line、PACCE和CAIRO2等临床试验中并未显示其具有预后作用。KRAS基因突变作为预测抗EGFR单抗疗效的指标，则在几乎所有的临床研究中均得到证实。关于BRAF是否作为西妥昔单抗的预测指标一直存在争议。今年关于西妥昔单抗所有临床研究的分析结果显示，BRAF突变与否并不影响西妥昔单抗疗效，仅仅是一项预后指标。来自北欧的多中心NORDIC Ⅱ期临床研究纳入571例初治转移性CRC患者，随机分为三组，分别接受FOLX方案治疗(A组)、FOLX联合西妥昔单抗治疗(B组)或FOLX联合西妥昔单抗“打打停停” 治疗(C组，联合治疗16周后停用化疗，西妥昔单抗维持治疗直至进展后再使用联合方案治疗)。结果显示，三组的无进展生存期(PFS)分别为7.9个月、8.3个月和7.3个月；总生存期(OS)分别为20.4个月、19.7个月和20.3个月，组间均未见显著差异。分层分析显示，KRAS基因型并不影响患者的预后，而BRAF突变则是显著的不良预后因素。BRAF基因突变型患者与野生型患者的PFS分别为5.1个月和8.3个月(P<0.001)，OS分别为9.5个月和20个月(P<0.001)。因此，NORDIC研究的结果再次证实，KRAS基因可作为抗EGFR单抗的疗效预测指标，而BRAF则仅是一项疾病预后指标。

以往认为KRAS野生型患者可从西妥昔单抗治疗中获益，而该试验结果则显示KRAS野生型患者无论接受单独化疗或联合西妥昔单抗治疗，PFS、客观缓解率(ORR)和OS均无显著差异。这并不是第一项西妥昔单抗治疗转移性肠癌获得阴性结果的临床研究。去年ESMO报道的大型Ⅲ期临床试验(COIN试验)入组1630例KRAS野生型患者，随机给予XELOX或XELOX联合西妥昔单抗治疗。结果显示，两组PFS均为8.6个月(P=0.959)，OS分别为17.9个月和17.0个月(P=0.68)。这两项大型Ⅲ期临床研究的阴性结果究竟意味着西妥昔单抗治疗转移性CRC的失败？还是与奥沙利铂为主方案联合治疗的失败？回顾西妥昔单抗治疗晚期CRC的多项临床研究发现，西妥昔单抗联合伊立替康为主方案治疗，无论是用于三线治疗的BOND试验、二线治疗的EPIC试验、抑或是一线治疗的CRYSTAL试验，KRAS基因野生型患者均可从西妥昔单抗联合伊立替康为主方案的治疗中获益，带来PFS和OS的延长。即使对于KRAS基因突变型患者，西妥昔单抗的治疗也并未带来任何不利的影响。反之，分析西妥昔单抗联合奥沙利铂为主方案治疗的临床研究，首先缺乏用于三线和二线治疗的临床研究证据。对于转移性CRC一线治疗的OPUS试验而言，虽然在有效率方面看到了获益，PFS延长，但OS并无统计学意义的延长。除此之外，对于KRAS突变的患者，接受XELOX方案联合西妥昔单抗的治疗反而引起了ORR的降低和PFS的缩短。COIN试验和最新报道的NORDIC试验则在PFS和OS方面均得到了阴性结果。综合分析这些临床研究的结果，与会专家认为，相对联合奥沙利铂为主的方案，西妥昔单抗联合伊立替康为主的方案可为转移性CRC患者带来更多的生存获益。这是第一次通过回顾性分析得出靶向药物与化疗联合存在最佳搭档的推论。这样的推论带给我们许多启示，但还有待于更多大样本临床研究证实。


晚期肠癌治疗策略及路线：提出选择流程图

随着医学的不断发展，晚期肠癌患者生存期已逐渐延长，但是面对众多方案及患者的不同状况，临床医生应该如何选择最佳一线治疗方案才能使患者获得最大获益？今年ESMO提出的选择流程图，对临床实践具有指导意义。根据该流程图，在选择化疗强烈程度方面，首先考虑肿瘤是否具备可切除性。如果可切除，则毫无疑问选择强烈化疗；如不可切除，则关注患者是否存在肿瘤相关症状，如发热、疼痛、不完全梗阻等。对于存在肿瘤相关症状者考虑选择较为强烈的化疗方案；如不存在相关症状，第三步考虑肿瘤体积大小和临床发展情况。如果肿瘤体积较大，进展较快，也应该选择强烈化疗方案。

在选择具体化疗方案方面也展示了一个简便流程图：如选择强烈化疗，则首先检测肿瘤组织KRAS突变情况。野生型患者建议一线接受FOLFIRI联合西妥昔单抗或FOLFIRI/FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗，二线交替使用FOLFIRI/FOLFOX方案；KRAS突变型患者一线接受FOLFIRI/FOLFOX联合贝伐珠单抗，二线交替使用FOLFIRI/FOLFOX方案。对于无法耐受强烈化疗的患者，一线考虑氟脲嘧啶类单药(5-FU/卡培他滨)联合贝伐珠单抗治疗，二线考虑FOLFOX/FOLFIRI/IROX方案。如果KRAS为野生型，三线可考虑抗EGFR单抗治疗。


TKI治疗转移性CRC：有待突破

近年来多项基础研究表明，多种血管内皮生长因子靶向药物治疗肿瘤疗效确切。目前VEGF靶向治疗药物包括VEGF抗体和VEGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂。单克隆抗体和小分子化合物的作用机制不同，但在体外细胞、动物试验以及临床试验中，它们均表现出明显的抗瘤活性。在临床实际应用中，贝伐珠单抗用于转移性CRC能显著延长患者的PFS及OS。因此成为首个被批准用于临床的靶向VEGF药物。

作为VEGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂，小分子TKI在以往的临床研究中并未显示出如贝伐珠单抗一样令人鼓舞的疗效。今年ESMO年会上报道了 HORIZON Ⅱ临床试验结果，该研究比较了VEGF-TKI Cediranib联合FOLFOX/XELOX对比安慰剂联合FOLFOX/XELOX一线治疗转移性CRC的疗效。结果显示，PFS分别为8.6个月和8.2个月(P=0.01)，OS分别为19.7个月和18.9个月(P=0.57)，两组ORR和肝转移切除率相似。该试验中虽然PFS略有延长，但是在主要研究终点OS方面并未获得显著差异。反之， Cediranib组患者的CTC 3级腹泻、高血压、中性粒细胞减少及血小板减少均高于对照组。随后进行的HORIZON Ⅲ为随机、双盲Ⅱ/Ⅲ期非劣效性临床试验，比较了Cediranib联合mFOLFOX6与贝伐珠单抗联合mFOLFOX6一线治疗转移性CRC的疗效。该研究入组1422例患者。两组PFS分别为10.3个月和9.9个月(P=0.11)，OS分别为22.8个月和21.3个月(P=0.5459)。Cediranib组患者不良反应发生率较贝伐珠单抗组明显较高，并且由于不良反应发生率较高，Cediranib组患者接受中位治疗周期数较少，接受化疗剂量强度也更低。在生活质量评分方面，Cediranib治疗患者较贝伐珠单抗治疗者更差。

回顾以往针对EGFR和VEGF小分子TKI用于CRC的临床研究，有超过10 000例患者曾接受过小分子TKI治疗，但所有试验均为阴性结果。因此，目前在CRC治疗领域，尚无小分子TKI的一席之地。


XELOX辅助治疗：老年人获益

结肠癌辅助化疗的ACCENT和MOSAIC临床研究均表明，与5-FU/LV相比，含奥沙利铂的联合方案并不能为70岁以上老年患者带来额外的生存获益。因此德国、英国以及美国的部分医疗机构更改了治疗指南，不常规推荐70岁以上老年患者的辅助化疗中使用奥沙利铂。MOSAIC研究的亚组分析显示，315例大于70岁的老年患者随机接受了FOLFOX方案和5-FU/LV方案治疗，中位随访6年，无病生存率(DFS)的风险比为0.91，OS的风险比为1.10。FOLFOX组和5-FU/LV组分别有30例和15例(P=0.02)患者发生严重不良反应。

今年ESMO年会上报道的NO16968临床研究亚组分析结果与既往的研究大不相同。该研究中1886例Ⅲ期结肠癌术后患者随机接受XELOX或5-FU/LV方案辅助化疗，其中大于65岁的患者744例，3年DFS率分别为68%和62%(HR=0.81)。大于70岁患者409例，3年DFS率分别为66%和60%(HR=0.87)。年龄与治疗交互分析的P值为0.6222。这表明XELOX方案治疗的疗效与年龄无关，老年患者同样可从XELOX治疗中获益。

是什么原因导致不同的试验中老年患者获益不同？这也许是由于在MOSAIC试验中，70岁以上患者接受FOLFOX治疗者的严重不良反应发生率较高，复发后采取积极治疗的患者比例较少。也有可能是由于口服氟脲嘧啶制剂(如卡培他滨)较静脉滴注5-FU有更好的耐受性和安全性，从而较好地保证了疗效。但还需要更多的循证医学证据来进一步阐述此问题。


筛选高危Ⅱ期结肠癌患者：复发评分模型

对于Ⅱ期肠癌患者，辅助化疗是否可获益？根据目前的循证医学证据尚无法得出确切结论。因此，通过临床及分子标志物，选择高危Ⅱ期患者是治疗的关键。既往MOSAIC研究中，Ⅲ期肠癌患者接受含奥沙利铂为主方案辅助化疗时，DFS可获显著延长。临床高危Ⅱ期患者(T4、分化差、静脉浸润、穿孔、梗阻、检查淋巴结<10个)接受含奥沙利铂方案辅助化疗仅有改善DFS的趋势(HR=0.72)。QUASAR合作组进行的一项临床试验入组3239例Ⅱ期肠癌患者，术后随机给予5-FU/LV辅助化疗或观察。结果显示，5年生存率分别为80.3%和77.4%(P=0.02)，5年复发率分别为22.3%和26.2%(P=0.001)。虽然生存有显著获益，但仅仅提高了3.6%的绝对值。对其中接受术后观察的605例患者进行的多变量分析显示，T4(P＜0.01)和错配修复基因(MMR)高表达(P=0.005)为主要的复发高危因素。

那么，是否可通过基因检测挑选出适合给予辅助化疗的高危Ⅱ期肠癌患者呢？今年ESMO年会上报道的一项大规模基础研究给出了启示。该研究探讨了前期研究获得的、与结肠癌复发相关的48个候选基因以及与5-FU/LV化疗敏感性预测相关的66个候选基因。多变量分析筛选出7个复发相关基因、6个化疗敏感性相关基因和5个参考基因。基于这些基因建立了复发评分(Recurrence Score)模型，依据得分情况将患者分为低复发风险组(＜30分)，中复发风险组(30~40分)和高复发风险组(≥41分)。采用QUASAR试验中单纯接受手术的患者标本作为模型验证群体，上述低、中、高复发风险组患者的3年复发风险率分别为12%、18%和22%。高复发风险组对比低复发风险组的HR为1.47(P=0.04)。这证实复发评分≥41分组患者的复发风险较高。在T4和错配修复基因(MMR)高表达这两个复发高危因素的基础上，将复发评分模型作为第三个独立预测预后因素进行分析。结果显示，T3、MMR高表达和复发评分大于41分患者的复发风险与T4伴随MMR高表达组相似。在既往根据患者临床特征、病理特征来决定是否行辅助化疗的基础上，该研究又提出了依据基因来预测Ⅱ期患者复发的复发评分模型。与T分期、MMR联合，该系统能显著提高对Ⅱ期高危患者的选择性，为选择高危Ⅱ期结肠癌患者带来新的手段。


小结

纵观今年的ESMO年会，CRC领域的亮点仍然是围绕着整体规划下的个体化治疗这一主题，更多地引入预后指标、预测指标和生物标志物检测等方面的内容以及选择出更适合接受治疗的患者和更适合患者的治疗方案。总体而言，今年的ESMO年会内容更多着重于临床实践的研究，内容厚实沉重，诸多亮点问题值得我们深思及深入研究。