——访中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士
本报记者 代妮
又值岁末，到了回顾盘点一年收获的时刻。日前，美国临床肿瘤学会（ASCO）照例组织专家对本年度的重要研究成果进行了盘点，并将结果在网上提前发布，将入选的53项突出研究成果中的12项列为年度重大进展。对这些重大进展的正确解读无疑对我国临床实践有重要的参考和指导意义，为此，我们对我国著名临床肿瘤学家孙燕院士进行了专访。请听孙燕院士的体会及他对当前我国临床肿瘤学学科发展的思考。
流行病学
“美国近年来肿瘤发病率和死亡率有所下降，这说明我们在临床肿瘤学领域内的乐观是有根据的。尽管在防治肿瘤方面，我们任重道远，但前途是光明的。我们需要踏实艰苦地开展预防、宣传、研究和实践，肿瘤才有可能逐渐低头、让路。”
——孙燕院士
《医师报》：十二大研究进展中第一项是美国四大权威机构发布的一项报告，该报告显示美国近年来肿瘤发病率和死亡率有所下降，请您评价一下这是否是美国多年来抗癌之战的阶段性成果，并谈一下我国肿瘤防治“国情”及我们的努力方向？
孙燕院士：由美国国立癌症研究所（NCI）、疾病控制与预防中心（CDC）、美国癌症学会（ACS）、北美肿瘤登记中心联合会（NAACCR）四大权威机构联合发布的这项报告指出，美国各人种人群肿瘤发病率和死亡率近年来总体有所下降，1999~2006年肿瘤发病率平均以每年1%的速度降低，2001~2006年肿瘤死亡率以每年1.6%的速度降低。这项进展意义重大，因此ASCO将其列为第一项。
我1959年进入这一领域之初，正值“大跃进”时期，那时曾提出豪迈的口号：“让高血压低头，肿瘤让路。”上世纪60年代，我们首先通过大剂量化疗在滋养细胞肿瘤取得突破，睾丸肿瘤化放疗治愈率也明显提高，淋巴瘤疗效也不错，很多患者得到治愈，且初步体验了综合治疗在乳腺癌、小细胞肺癌、白血病和一些儿童肿瘤甚至骨肉瘤中的疗效。当时，我曾梦想或许经过大家奋斗攻关，很快我们就可以制服多数肿瘤。但那以后，经历了十年浩劫和改革开放30年，肿瘤发病率仍持续上升，治愈率则处于平台期，提高缓慢。国内外肿瘤学术界都有些焦躁和失望。美国自尼克松1971年提出癌症法案（Cancer Act）后20年间进展缓慢，有些学者质疑“是否我们在策略上是错的？”
但从上世纪末和进入新世纪以来，北美和欧洲发达国家在肿瘤防治的长期努力取得的成就开始显现。1995年以后，欧美肿瘤发病率和死亡率总体都有下降。美国三个权威机构NCI、CDC、ACS在2000年提出要在2015年使肿瘤发病率下降25%，死亡率下降50%。这次他们总结1999年以来肿瘤发病率每年降速是1%，死亡率是1.6%,说明我们在临床肿瘤学领域内的乐观是有根据的，路是对的。他们能否在5年后达到上述目标，我们拭目以待。
当然，我国目前常见肿瘤负荷特别大，发达国家发病率已明显下降的胃癌、食管癌、子宫颈癌在我国虽然已开始下降，但仍然存在，且在广大农村仍然排在重要地位；而发达国家发病率明显上升的肺癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌，在我国也已成倍升高。某些原来发生变化且已显著降低的肿瘤如宫颈癌，由于性紊乱所致HPV感染增多再次上升；HIV感染、器官移植患者的增多，也必然导致某些和细胞免疫功能失调相关的肿瘤如淋巴瘤、Kaposi肉瘤等发病率增高。
在防治肿瘤方面，我们任重道远，但前途是光明的。任何期望能“大跃进”或悲观都是错误和不现实的，我们需要踏实艰苦地开展预防、宣传、研究和实践，肿瘤才有可能逐渐低头、让路。
靶向治疗
“今年最引人瞩目的仍然是靶向治疗和个体化治疗，新ALK 抑制剂Crizotinib研究有里程碑意义，“有的放矢”个体化正在成为大家的共识。我们期待更多新药物涌现，同时也希望其他内科治疗方法进一步提高针对性，从而改善治疗效果。”
——孙燕院士
《医师报》：十二大研究进展中，比较突出的还是靶向治疗领域的进展，请您对这些进展进行评述？
孙燕院士：12项进展中，靶向治疗和个体化治疗占了5项。其中，“新ALK 抑制剂Crizotinib对肺癌患者疗效突出”我认为是一项有里程碑意义的研究结果。主持该研究的Bang Y 和 Camidge DR分别在ASCO、CSCO、ESMO会上进行了报告。Ⅰ期临床试验显示，有EML4-ALK融合基因阳性（西方人群约每20例中有1例）的NSCLC患者，接受Crizotinib 250 mg bid，客观缓解率（ORR）为57％，美国FDA破例批准该药直接进入Ⅲ期临床试验。
通过这项研究，学术界提出：Ⅰ期临床试验在选择对象时应当根据药物的设计和试验研究结果，有目的地首选有靶点的患者，这样使患者在Ⅰ期试验就能获益，而不是像现在的规范等到Ⅱ期临床试验才观察疗效。
“Ipilimumab 改善黑色素瘤的生存”是黑色素瘤20多年前生物治疗以后，没有明显进展情况下一项令人鼓舞的成果。Ⅲ期临床试验表明，单克隆抗体Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤治疗可使患者2年生存率显著提高34%。
新靶向药物对BRAF 突变的晚期黑色素有效。Ⅰ期临床研究显示，BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤患者，接受新的BRAF抑制剂PLX4032治疗有效。研究显示，81%的患者有肿瘤完全或部分缓解，包括骨和肝脏的转移灶。
贝伐珠单抗延长晚期卵巢癌患者的无进展生存。GOG 218研究显示，6个周期贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇治疗+贝伐珠单抗维持治疗，比单纯化疗患者中位PFS明显延长（14.1个月 vs. 10.3个月，HR=0.72，P<0.0001）。这项研究无疑也是“异病同治”的范例。
疫苗Sipuleucel-T（Provenge）治疗晚期前列腺癌有效。Ⅲ期临床研究结果表明，转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受Sipuleucel-T的总生存为25.8个月，而安慰剂组为 21.7个月。两组3年生存率分别为32% 和23%。这是第一次应用疫苗治疗前列腺癌取得成功。
随着靶向药物陆续上市，“有的放矢”个体化正在成为大家的共识。无疑，这是提高临床疗效的重要组成部分。我们期待更多这样的药物涌现，同时也希望其他内科治疗方法进一步提高针对性，从而改善治疗效果。
生活质量
“令人高兴的是今年ASCO的总结对肿瘤预防、筛查、患者生活质量及诊疗的个体化都予以一定重视，并提出了一些新的见解。现任主席George Sledge Jr.专门提出了‘3P’理念，应予重视。”
——孙燕院士
《医师报》：这些进展中有关于生活质量的专门一类，可否请您谈一下如何加强对肿瘤患者生活质量的研究和重视程度及相关内容对我们的启发？
孙燕院士：这次评选的12项重大成果中有2项是有关提高患者生活质量的。
一项随机临床研究显示，化疗加姑息治疗改善晚期肺癌患者的生存。接受标准化疗并在诊断后立即开始接受姑息治疗的晚期肺癌患者，生存期和生活质量均显著优于仅接受化疗的患者（11.6个月 vs. 8.9个月）。规律性就诊于姑息治疗医生的患者，抑郁和疼痛较少，流动性较低，更少在终末期接受无用且昂贵的抗肿瘤治疗。
一项大样本评估显示，睡眠问题影响多数肺癌化疗患者，接受化疗的肿瘤患者超过3/4有失眠或其他睡眠问题，是一般人群的3倍。中青年患者睡眠问题更常见，失眠导致患者抑郁和疲乏的比例更高。
令人高兴的是今年ASCO对诊疗的个体化予以一定重视，并提出了一些新的见解：现任主席George Sledge Jr.提出了“3P”理念（患者、途径和进展）。“肿瘤患者是第一位的，专业肿瘤科医生应以患者为重，理想的医患关系应该是富于同情心的、真诚的、互相尊重的”。这些以人为本的观念是很宝贵的。专业学会应当着眼于整个肿瘤医疗、教育和科研，将新的理念和诊疗方法根据循证医学原则，通过临床试验得到可靠的结论，给患者带来裨益。临床试验已经成为推动抗肿瘤诊疗进步的必由之路。
难治性肿瘤
“在难治性肿瘤方面，FOLFIRINOX方案治疗胰腺癌疗效获得证实是一项突破性成果。Cabazitaxel成为第一种治疗多西他赛治疗失败的晚期去势抵抗性前列腺的化疗药物。”
——孙燕院士
《医师报》：难治性肿瘤的化疗领域进展列在重要的一类进展中，请您对这些进展进行评述。
孙燕院士：对于难治的胰腺癌和前列腺癌的重要研究成果入选年度进展。
Ⅲ期随机临床研究首次证实，化疗明显改善转移性胰腺癌患者的生存。与标准吉西他滨单药治疗相比，FOLFIRINOX方案（氟脲嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）联合化疗显著改善有效率、PFS和OS。多年来胰腺癌的治疗疗效徘徊在较低水平，所以这是一项突破性成果。但FOLFIRINOX方案是需要一般状况良好患者才能耐受的化疗方案。
Cabazitaxel（Jevtana）获批治疗晚期前列腺癌，这是基于TROPIC研究（755例）结果，该研究显示，对于转移性去势抵抗性前列腺癌，与米托蒽醌联合泼尼松相比，Cabazitaxel联合泼尼松可降低死亡风险28%，并获得显著的总生存获益（15.1个月 vs. 12.7个月）。Cabazitaxel成为第一种治疗多西他赛治疗失败的晚期去势抵抗性前列腺的化疗药物，有望成为标准治疗。
今年ESMO年会上发表的多中心Ⅲ期随机对照临床研究COU-AA-301试验结果也值得重视，新型睾酮阻断剂醋酸阿比特龙治疗，可显著延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者中位总生存（14.8个月 vs.10.9个月）。
常见肿瘤
“肺癌无疑是当前受到广泛重视的课题，重大进展中肺癌领域进展有多项。我们向来提倡通过全面、有效的定期查体发现早期肿瘤和癌前病变，低剂量CT胸部筛查将逐渐列为我们年度体检的内容之一。乳腺癌领域似乎进展不多，被评为年度进展的是关于乳腺癌术后辅助放疗的研究。”
——孙燕院士
《医师报》：肺癌领域的进展是比较多的，而乳腺癌领域相对进展较少，请您分别点评一下这两种常见肿瘤领域的年度进展？
孙燕院士：肺癌无疑是当前受到广泛重视的课题，今年ASCO评出的重大进展中，化疗可改善老年晚期肺癌生存研究尤为突出。这项多中心Ⅲ期临床研究显示，应用常用的标准方案（卡铂+紫杉醇）治疗一般状况较好的老年肺癌患者，疗效优明显优于单药（吉西他滨或长春瑞滨，总生存为10.3个月 vs. 6.2个月)。这说明一般状况良好的老年患者能够耐受规范治疗。
2010年11月，美国NCI 发布了全国肺癌筛查的结果，低剂量CT筛查比用普通胸部X线胸片筛查的人群肺癌死亡率降低了20%。对于肺癌筛查多年来存在争议，这是目前一个非常重要的成果。
我们向来提倡通过全面、有效的定期查体发现早期肿瘤和癌前病变。我们过去在云南个旧矿工肺癌高发区、上海、北京、宣威和几个重工业城市开展每年通过X片和有效的痰细胞学筛查也取得一定成果。无疑，低剂量CT胸部筛查将逐渐列为我们年度体检的内容之一。
长期随访结果显示，低分割全乳照射不劣于标准放疗，对于因浸润性乳腺癌接受保乳手术、手术切缘干净、腋淋巴结阴性的患者，在预防复发方面，更短期（42.5 Gy/16f，3周）大剂量低分割放疗的10年局部复发风险为6.2%与标准(50 Gy/25f，5周）放疗的6.7%相近。
不过，别忘了ASCO是有些“大内科主义”的。在手术和放射治疗领域内所取得的成果往往容易被忽视。ASCO实际未将今年10月31日~11月4日ASTRO年会上报告的成果包括在内。此外，以上重大进展主要是根据美国发表的学术成果评出的，所以具有一定局限性。
未来发展
“临床肿瘤学在预防、筛查和治疗上都逐渐理性化，分子生物学改变和宿主免疫学缺陷都刚刚被揭示，对环境以及生活方式影响的具体机制认识还相对肤浅。我们对肿瘤发生发展的认识还很需要深入，必须有打艰苦持久战的准备。任何有价值的临床观察和实践的理性总结都对实现这一目标有益。”
——孙燕院士
《医师报》：解读这些进展，您的总体体会是什么？结合近年来我国在临床肿瘤学领域取得的成就，请您谈谈学科未来发展的方向？
孙燕院士：进入21世纪以来，临床肿瘤学在预防、筛查和治疗上都逐渐理性化。大家对肿瘤的认识有了共识：我们在临床上看到的“过度增殖”只是表面现象，是冰山浮出水面的一部分，而“水面以下”的分子生物学改变和宿主免疫学缺陷都刚刚被揭示。虽然我们对环境以及生活方式对癌症发生的影响有了认识，但对具体机制认识还相对肤浅。我们今天已经提出“癌症是网络病”的学说，但如何全面解决还所知甚少。但无论如何，我们每年都有进步，都在不停地向制服肿瘤的方向前进。
“前面的路还长，但前途是光明的”。我们对肿瘤发生发展的认识还需要深入，必须有打艰苦持久战的准备，任何有价值的临床观察和实践的理性总结都对实现这一目标有益。
今年在临床研究的方法中有两点值得特别注意：一是从Ⅰ期临床试验开始就应当是有目的的；二是要重视患者的生活质量（QoL）。
我国学者近10年来通过参加国际多中心临床研究和自主组织的地区性和全国性临床试验对临床肿瘤学的进步作出了我们的贡献。今年在ASCO和ESMO年会上都有上好的表现。在CSCO和ACOS（亚洲临床肿瘤学会）会上都有创新性研究发表。我们充分理解传承和创新是互为因果的，而且对创建具有这个特色的临床肿瘤学，包括重视预防、通过年度健康检查早期发现和治疗癌前病变、中西医融合的综合治疗等已经提到日程。
肿瘤是一类十分复杂的疾病，但我们已经认识它属于慢性病，是在多种外因和内因长期作用下形成的，发展受到各种调控机制的影响。所以，我们不可能通过任何简单的方法将全部肿瘤在一朝一夕解决。但是，我们已经对肿瘤有了比较深入的认识，方向方式也比较明确。
敢问路在何方？路在脚下！我希望大家一方面学习吸收全球2010年的重要成果，统一认识，积极地开展肿瘤诊疗实践的探索，鼓励研究和创新，在临床肿瘤学的进展中做出我们民族的贡献。
ASCO主席倡导3P理念
ASCO主席George Sledge Jr.教授提出了其任期期间倡导的3P理念（Patients, Pathways, Progress）。
Patients（患者）理念指肿瘤患者是第一位的，专业肿瘤科医生应以患者为重，理想的医患之间应该是富有同情心的、真诚的、互相尊重的。ASCO是同类专业肿瘤学会中非常注重整个肿瘤医疗、教育和科研的，尤其致力于将新的治疗手段通过临床试验的方式带给患者使其获益，临床试验是推动抗肿瘤治疗进步的关键。
Pathways（途径或通路）理念有多重含义，包括近年来开始逐渐深入了解的肿瘤分子通路，其他途径包括从实验室到临床（from bench to bedside）的转化医学途径、患者接受的不同治疗途径。对这几条途径的认知的深入，将有助于探讨出新的肿瘤治疗策略，使医生可以提供更好的靶向治疗和更进一步的个体化治疗。
而患者接受新治疗的最好的途径是临床试验，NCI临床试验协作组计划为全国性的癌症中心和医生开展临床试验提供了很好的平台，这是最重要的推动抗肿瘤治疗进步的途径。今年，美国医学研究所（IoM）发布报告指出了该协作组计划面临的几大挑战，其中最重要的就是从2002年以来NCI对其经费投入一直没有增加。ASCO已经呼吁NCI在未来五年对其经费投入增加一倍，并呼吁全力实施IoM提出的建议，重新激活项目组计划使其发挥更大作用。ASCO号召其28000名会员尽自己的能力，全面推动这些Pathways的进步，使广大肿瘤患者获益。
Progress（进展）理念指抗肿瘤治疗进展日新月异，对肿瘤这一疾病的认识和对其治疗手段都有较大进展。2009年12月，NCI、CDC、ACS、NAACCR等机构联合发布的一项报告指出，全美肿瘤发病率和死亡率近年来总体显著降低。但Progress的速度需要加快，还有很多工作要做，抗肿瘤治疗的研究需要持续全国性的投入，力求为患者带来更好、更有效、毒性反应更少的治疗。尽管如此，但2010年美国预期仍有超过150万肿瘤新发病例，有近57万人死于肿瘤，为了更好地对抗肿瘤这一威胁美国公众生命的第二大杀手，未来需要ASCO和广大临床医务工作者继续坚持不懈的努力。
2010年十二大研究进展
01 美国四大权威机构发布报告指出，美国各人种人群肿瘤发病率和死亡率近年来总体有所下降，1999~2006年平均分别以每年1%和1.6%的速度降低。
02 标准卡铂+紫杉醇联合化疗可改善老年晚期肺癌患者生存，获得优于单药（吉西他滨或长春瑞滨）的生存获益。
03 与标准吉西他滨单药治疗相比，FOLFIRINOX方案联合化疗可显著改善转移性胰腺癌患者生存。
04 GOG 218研究显示，6个周期贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇治疗后贝伐珠单抗维持治疗，可较单纯化疗显著延长晚期卵巢癌患者中位PFS。
05 人源化抗CTLA4单抗Ipilimumab改善晚期黑色素瘤患者生存，使晚期黑色素瘤患者2年生存率显著提高34%。
06 对于因浸润性乳腺癌接受保乳手术、手术切缘干净、腋淋巴结阴性的患者，低分割全乳照射在预防复发方面不劣于标准放疗。
07 Ⅰ期临床研究显示，对有EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者，新的ALK抑制剂Crizotinib治疗可获较高缓解率。
08 对于BRAFV600E突变晚期黑色素瘤患者，新的BRAF抑制剂PLX4032靶向治疗有效，81%的患者肿瘤完全或部分消退。
09 诊断后立即开始接受姑息治疗的晚期肺癌患者，生存期和生活质量均显著优于仅接受化疗的患者。
10 超过3/4的接受化疗的肿瘤患者有失眠或其他睡眠问题，是一般人群的3倍。
11 疫苗Sipuleucel-T（Provenge）获批治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。
12 Cabazitaxel（Jevtana）获批治疗晚期前列腺癌，成为第一种治疗多西他赛治疗失败的晚期去势抵抗性前列腺的化疗药物。
——引自《医师报》
