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罗氏生产的赫赛汀(Herceptin)第二代共轭化合物如能获得优先评审权，则其最早将于2011年第一季度上市，用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗。罗氏的完全控股子公司基因泰克宣布，已于7月7日正式提交了曲妥珠单抗-DM1(T-DM1)的生物制品许可申请(BLA)，并已申请快速审批，整个评审过程大约需要6个月。
第一项适应证，即作为三线治疗药物用于晚期HER2+乳腺癌患者，是基于一项纳入了110例女性患者的II期试验的结果。该试验显示，T-DM1治疗使1/3患者的肿瘤体积缩小了至少30%。该结果是在2009年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的，由于结果很好足以使罗氏改变策略，向FDA咨询是否能提前申请T-DM1上市(Health News Daily, Dec. 16, 2009)。
赫赛汀最初是在1998年10月获准上市的，几乎是在BLA获得优先评审后6周就决定了，当时FDA是在一个名为“Herceptin Now”的患者倡导组织的施压下批准了赫赛汀上市。不过，这次T-DM1的评审程序可能不会这么快，因为这毕竟是一种杂交化合物。T-DM1是首个向FDA提交上市申请的抗体-药物共轭化合物。
基因泰克表示，已要求FDA将T-DM1纳入生物制品的范畴，因其认为这是最恰当的分类。基因泰克补充道，我们提出这项要求是基于该化合物含有抗体成分，同时也考虑到了抗体-药物共轭化合物的生产和检测需求。
将T-DM1归为“生物制品”在战略上也有一定的优势。根据美国对第二代生物制品的规定，针对这种所谓的“武装化抗体”(armed antibody)，即将化学细胞毒素与靶向生物制剂相结合，所提交BLA申请可确保这种化合物将拥有12年的数据保护期，而对于新型“药物”只有5年的数据保护期。非专利药生产商已经开始忙于仿制曲妥珠单抗裸分子。
共轭技术的一大进步
在T-DM1的研制过程中，基因泰克与共轭技术的开创者ImmunoGen公司展开了合作。自2000年起，这两家企业就开始联手开发这个项目。ImmunoGen是一家位于美国马萨诸塞州华森的生物技术公司，依照双方协议，该化合物一旦获批，ImmunoGen将获得里程碑付款，但提交上市申请并不视为里程碑事件。阶段性付款的具体数额没有公布。
鉴于T-DM1接连获得成功，ImmunoGen公司也因这种技术获益颇丰，目前这家平台企业已经着手研发一系列自己内部的候选药物('The Pink Sheet' DAILY, June 8, 2010)。T-DM1将曲妥珠单抗与一种细胞毒性类美登醇(maytansinoid)相结合，这种抗体一旦与HER2受体结合，便可直接进入癌细胞，有效释放出第二波杀伤力。
ImmunoGen公司CEO Dan Junius在采访中兴致勃勃地说，提交T-DM1的上市申请对于ImmunoGen而言也是一大具有重要意义的事件，这是对共轭治疗的又一次肯定，并且“也为癌症的治疗开辟了一条全新的道路。”
Junius说：“我们不能低估这份申请对于那些已经再无其他已获准的替代药物可用的晚期癌症患者的重大意义。” 他说，T-DM1的优势在于“能将传统的化疗药物排除在治疗公式之外”。正如罗氏针对该药的研发计划所总结的一样，由于T-DM1无需频繁给药且可以避免全身性化疗，因此其耐受性优于其他治疗方案，且疗效也与其他方案相同甚至更好。
验证性III期试验已经启动
罗氏已经计划或正在进行中的T-DM1 II期和III期试验已有好几项，这样的考虑可能会对监管者产生一定的积极影响，因为监管者已经对那些一再拖延履行其上市后职责的药品生产商感到厌倦。
目前，基因泰克已经着手开展一项将T-DM1用于二线治疗的试验。这项计划纳入580例患者的III期EMILIA试验已于2009年2月正式启动，试验将T-DM1单药治疗与标准治疗Tykerb (拉帕替尼，葛兰素史克)加希罗达(Xeloda，卡培他滨，罗氏)进行了对照。罗氏计划在2012年提交该试验的结果作为T-DM1的补充资料。
一项名为MARIANNE的III期试验即将启动，该试验计划招募1,000余例已经接受过化疗的晚期癌症患者。受试者将被随机分成3组，分别接受T-DM1单药治疗、T-DM1与帕妥珠单抗联合治疗、或赫赛汀与一种紫杉烷类化疗药物联合治疗。帕妥珠单抗是基因泰克研发的一种裸抗体，被认为与赫赛汀联用时可以发挥协同作用。
在先前没有接受过晚期癌症治疗的晚期HER2+乳腺癌患者中比较T-DM1单药治疗与赫赛汀加多西他赛化疗的II期试验(TDM4450g)的初步结果已经提交给欧洲临床肿瘤学会，该学会将于今年10月在米兰召开年会。
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