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FDA内分泌和代谢药物咨询委员会与药品安全和风险管理咨询委员会已经向FDA提出了让葛兰素史克(GSK)生产的文迪雅(Avandia，罗格列酮)免于撤市的办法，即增加新的警示信息和风险评估与减轻策略(REMS)。

 

虽然该委员会建议FDA允许文迪雅继续在市场上销售，但专家小组成员同时也表示，他们估计关于这次评审的宣传以及新的使用限制可能会进一步导致医生不选用这一备受争议的噻唑烷二酮类药物(TZD)。

 

7月14日，33名委员会成员中的20名投票支持罗格列酮继续在市场上销售。这20名委员中有7名建议在产品标识上增加新的警示信息，如增加新的禁忌证以及建议作为二线治疗药物使用。另有10名委员建议不仅要增加新的警示信息，还应增补REMS以确保用药安全，如医生/患者教育以及限制只有部分医生才有权开具该药的处方。另外3名委员则认为鉴于2007年底已经增加了一个“黑框警告”，指出临床试验的Meta分析表明该药可能增加患者发生心肌缺血的风险，因此无需再更改文迪雅目前的产品标识。

 

支持文迪雅继续在市场上销售的专家小组成员普遍认为，各项观察性研究和Meta分析所提示的心血管(CV)风险证据不足以构成令文迪雅撤市的理由。

 

联合委员会中有12名委员投票支持文迪雅撤市，他们表示罗格列酮不具有独特的优势，并且关于其心血管风险的证据较之该药的效益更加重要，尤其是考虑到目前市场上还有另一种TZD可供选用，即日本武田制药生产的Actos (吡格列酮)。对于这一涉及FDA监管决定的问题，还有1名委员表示弃权。

 

在咨询委员会就文迪雅的CV安全性问题进行第二次评审时，主张文迪雅撤市的委员明显增多；在2007年7月召开的那次会议中，23名委员中只有1名表示该药的风险/效益特征不再支持其继续在市场上销售。

 

尽管主张文迪雅撤市的委员增多了，但这次为期2天的会议的最终结果是支持FDA新药办公室(OND)长期以来的观点的，即文迪雅应该继续留在市场上销售。这一立场一直以来都受到FDA监测与流行病学办公室以及立法者的强烈反对。以参议员Charles Grassley (共和党，爱荷华州) 和众议员Rosa DeLauro (民主党，康涅狄格州)为代表的立法者认为，鉴于该药对CV的影响应该令其撤市。

 

这次会议还成为了一个非常公开的论坛，体现了FDA局长Margaret Hamburg所倡导的评审程序透明化。最引人注意的是，OND的两名心脏病学家在RECORD试验(由GSK开展)是否能够说明文迪雅对CV没有伤害这一问题上各持己见('The Pink Sheet' DAILY, July 13, 2010)。

 

FDA药品评价与研究中心主任Janet Woodcock全程参与了此次会议。他表示，FDA将“尽快”对委员会的建议以及目前可行的监管措施进行评估，并公开宣布FDA的最终决定。

 

撤市证据不足

 

许多支持文迪雅继续在市场上销售的委员都表示，观察性数据和Meta分析所得出的CV风险证据没有达到应该令其撤市的水平，该药应该继续留在市场上，尤其是对于那些经吡格列酮治疗无效的患者。此外，他们还质疑，虽然目前从FDA对临床试验的Meta分析来看，吡格列酮的心血管安全性特征可能优于罗格列酮，但数年之后吡格列酮是否依然会表现出较高的安全性呢？

 

作为委员会成员之一，美国密苏里大学堪萨斯分校的内分泌学家Lamont Weide说：“如果没有确切的证据证明某种药物对需要它的少数患者有害，那么我认为不应该放弃这种药物。无论我们最终的决定是什么，我想文迪雅的处方量都会进一步下降，但我仍然不愿意否定这种药物，因为还有少数经吡格列酮治疗无效的患者的确会从该药的治疗中获益。”

 

作为临时投票委员，美国Cedars Sinai医学中心的心脏病学家Sanjay Kaul说：“是否有明确且令人信服的证据证明该药有害？不，没有。我会建议FDA和该药的生产商确保该药的安全使用，并增加产品标识上的警示信息，指出该药禁用于心力衰竭患者，无论其严重程度如何……而且，还应明确该药只能作为二线药物使用，而不是一线药物，尤其是对于那些无法使用二甲双胍的患者。”

 

RECORD试验的可信度不高

 

GSK原本希望通过RECORD开放性试验的结果来让委员会相信：文迪雅并不会给患者带来CV风险。GSK曾基于RECORD试验的数据，向FDA提交了一份关于产品标识的补充申请，希望能取消有关文迪雅CV风险的黑框警告。

 

RECORD试验表明，与二甲双胍和磺脲类药物治疗相比，罗格列酮与复合终点即因CV疾病而住院或死亡的风险增加无关。不过，许多委员都对RECORD试验的可靠性表示质疑，因为该试验采用的是开放性设计，而且不良事件的报告和判定中也存在潜在偏倚。

 

作为临时投票委员，美国国家过敏与传染性疾病研究所的统计学家Michael Proschan说：“我不是很相信RECORD试验的结果。”

 

33名委员会成员中有18名认为，罗格列酮的现有数据足以引发人们对其安全性的担忧，即相对于非TZD类降糖药，罗格列酮会增加患者出现缺血性CV事件的风险；有21名委员表示，相对于吡格列酮，这些数据也足以引发罗格列酮CV安全性方面的担忧。但在谈及死亡率信号时，委员们大多对文迪雅持肯定态度，只有1名委员称相对于非TZD类降糖药，现有数据足以引发人们对罗格列酮死亡风险的担忧，7名委员认为相对于吡格列酮，罗格列酮对死亡率的负面影响更大。

 

许多委员都表示，他们无法确定现有数据是否足以引发安全性担忧，这反映了相关数据集的矛盾性以及证据的总体强度不高。

 

委员们对目前尚无直接比较罗格列酮与吡格列酮CV影响的数据表示遗憾，并建议继续开展TIDE (噻唑烷二酮类药物对维生素D评价的干预)试验(see related story)。

 

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