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Copyright 2010 FDC Reports
肿瘤药物咨询委员会(ODAC)投票否决了完全批准罗氏生产的阿瓦斯汀(Avastin，贝伐单抗)作为转移性乳腺癌的一线治疗药物，这在很大程度上是因为ODAC认为该药在延缓疾病进展方面的效果不足以达到临床意义。
FDA于2008年通过快速审批程序批准该药与紫杉醇化疗联用治疗转移性乳腺癌。但罗氏提交的用于进一步证实初始批准的AVADO 和 RIBBON-1试验却没能说服ODAC，ODAC拒绝建议FDA完全批准阿瓦斯汀与紫杉醇联用作为转移性乳腺癌的一线治疗。
在7月20日召开的讨论会上，ODAC专家小组以13:0票一致否决了完全批准的提议。该委员会还以12:1票决定，应该取消阿瓦斯汀产品标识上的乳腺癌适应证。
这两项试验均表明，在接受了阿瓦斯汀与化疗联合治疗的患者中，无进展生存期(PFS)显著延长，且差异有统计学意义；但均未能证实总生存期亦有所改善，而总生存期才是衡量癌症治疗药物的金标准。
在RIBBON-1试验中，第1个患者队列接受的是阿瓦斯汀或安慰剂与紫杉烷类或蒽环类药物联合治疗。阿瓦斯汀组患者的PFS延长，中位PFS为9.2个月，而安慰剂组为8个月。在第2个患者队列中，阿瓦斯汀是与卡培他滨联用，阿瓦斯汀组患者的PFS也有所延长，中位PFS为8.6个月，而安慰剂组为5.7个月。
在AVADO试验中，7.5 mg/kg阿瓦斯汀+多西他赛组的中位无进展生存期为8.71个月，15 mg/kg阿瓦斯汀+多西他赛组为8.77个月。多西他赛单药治疗组的中位PFS为7.89个月。基因泰克公司开展的E2100试验表明，阿瓦斯汀+紫杉醇组的中位无进展生存期为11.3个月，而紫杉醇单药治疗组仅为5.8个月，正是这项试验使该药获得了FDA的快速批准。
临床效益的界定
FDA评审专家判定，PFS的改善程度不具有临床意义(1 'The Pink Sheet' DAILY, July 16, 2010)。
委员会成员接受这样的推理，即具有统计学意义的试验结果必须对应具有临床意义的临床结果，但他们同时也质疑，是否存在一个阈值可以界定临床效益的意义大小。
委员会主席、美国国家癌症研究所淋巴瘤治疗小组组长Wyndham Wilson说，目前没有“明确的临界值”来确定无进展生存期的临床效益。
Wilson说，如果将来确定了这样的临界值，也很可能是“很多很多个月”，但他同时也表示，目前的结果不一定就适合临床效益的定义。
Wilson说：“在我看来，我们目前是在讨论在当前这项试验中无进展生存期只延长了不到1个月的临床意义，我认为这样的改善程度很难让人理性地判定其具有临床意义。”
数名委员会成员表示，之所以投了阿瓦斯汀的否决票是因为基于新的试验数据，该药所产生的临床效益太小或没有临床意义。
美国梅奥诊所肿瘤内科的顾问Ronald Richardson说：“我认为，与卡培他滨相比仅2.9个月的PFS差异离我心目中的标准太远，因此我不能投赞成票。但我不清楚这条临界线应该划在哪里，我认为绝不会是2.9个月。我是基于大量的证据投了否决票。”
罗氏未来的道路
基因泰克的母公司罗氏表示，在9月17日阿瓦斯汀的使用者付费执行日期到来之前的这几周内，将努力向FDA确认相关PFS数据的价值。
7月22日，罗氏药品部首席运营官(COO)Pascal Soriot在公司年中盈利电话会议上说：“在我看来，FDA并不是在反对将PFS作为试验终点，但我们需要弄清楚的是，我们希望得到多大的效应值。”
Soriot说：“当然，我们有自己的立场，但我们需要向FDA确认，我们其他研究项目所采用的方式在我们看来是合理的，但对于FDA是否也能接受？”
相关的讨论将会发展到何等激烈的程度我们只有拭目以待。在这次电话会议上，罗氏的另一名执行官争辩道，FDA在评审阿瓦斯汀一事上“做了手脚”(see sidebar: " 2 Was ODAC Stacked By FDA? ")。
定义肿瘤药研究项目的评价标准，比如危险比相对于PFS的重要性，可能会成为FDA在考虑如何改进其快速审批机制时将引出的诸多问题之一(see 3 following story)。
对于阿瓦斯汀而言，失去乳腺癌这一适应证可谓是一大打击，但并不会完全推翻其特许经销权。阿瓦斯汀已在2006年获得了用于治疗转移性结肠直肠癌和转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌的完全批准，并在2009年获得了用于治疗转移性肾细胞癌的完全批准。而且，2009年还获得了用于治疗多形性胶质母细胞瘤的快速批准。
基因泰克分管临床研发的副总裁兼血管生成专利领域负责人Philippe Bishop表示，此外，基因泰克目前还在研究该药用于治疗卵巢癌的效果。他还表示，已经开展了该药用于治疗前列腺癌和胃癌的研究，不过都没有达到试验的主要终点。
生活质量与数据质量
在专家小组的评审过程中，委员会成员还试图寻找生活质量数据以确定药物的临床效益。
基因泰克争辩道，虽然患者的生活质量数据并非试验事先定义的终点，但所收集到的数据显示，阿瓦斯汀并未影响或损害患者的生活质量。
当基因泰克正准备将其中一项试验与另一种已经获批的化疗药物进行对照时，委员会主席Wilson走进会场并开始主持整个讨论，他说基因泰克认为患者的生活质量没有降低的辩词没有任何意义。
Wilson说：“我之前就听到过这样的辩词，但这似乎是我们把生活质量评价强加到了他们的头上。由于PFS只是一个替代指标，因此唯一有意义的辩词是通过诸如生活质量一类的指标说明患者的临床转归有所改善，而试验显示患者的生活质量并无改善。”
FDA官员还指出，他们之所以忽略了所收集到的生活质量结果，是因为相关数据有遗漏，且可靠性不高。
FDA肿瘤产品办公室主任Richard Pazdur说，申请者必须采用与对待主要终点相同的方式来对待生活质量这一指标。
Pazdur说：“我们发现很多生活质量数据都有遗漏，分析计划也没有明确指出在该药的研发过程中将如何采用这些数据进行分析。基因泰克所提出的两组患者在生活质量上没有差异这种说法确实是没有意义的。事实上，这应该取决于数据采集的质量。”
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