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Copyright 2010 FDC Reports

对诺华公司和Orion公司而言，美国食品药品管理局(FDA)对其所生产的帕金森病药物Stalevo(卡比多巴，左旋多巴和恩他卡朋)的心血管安全性展开介入调查，结果是该机构将效仿欧洲药品管理局(EMA)的做法，即仅更改该药的药品标签，以警告患者服用该药可能增加心血管风险。但FDA在8月20日的声明中表示，因为现有数据存在较大局限性，所以该机构目前对此持谨慎态度，并有可能进一步寻找更可靠的数据。

 

据该机构发布的药物安全性审查报告书介绍，目前正对1项荟萃分析(共纳入15项临床试验)研究的结果进行审核，据该研究显示，患者出现心脏病发作、卒中和心血管相关死亡的潜在风险增高了，但该研究“同时还在寻找其他方法，以评估Stalevo是否会增加患者发生心血管事件的风险”。

 

FDA指出“有数项因素加大了就目前这些发现做出评估的难度”。该机构列出的第1项问题是：“此项荟萃分析所纳入的多项临床试验并不是专门为评估药物的心血管安全性而设计的”——在心血管风险评估这一领域，FDA的常见要求是，临床试验必须得出针对性结果。

 

除此之外，FDA指出“参与该研究的大部分患者之前就存在可导致心血管疾病的风险因素，而这些风险因素的水平即便只存在极小差异也可能对结果造成显著影响”。该机构表示，患者群体各类风险的背景值也是一个混杂因素：“这些试验所纳入的帕金森病患者均处于心血管事件好发的年龄范围”。

 

另外一项相关问题是，该结论仅来源单个临床试验的研究推断。这些发现均源自“Stalevo减少运动障碍效果评估(STRIDE-PD)研究”，而该研究的设计初衷是评估与标准的左旋多巴/卡比多巴联合治疗相比，这种3药复方制剂是否更适合在帕金森病患者首次左旋多巴治疗(其目的在于延缓患者发生不自主运动的时间)中使用。

 

该研究的相关结果于2009年2月发布，但其未能达到预设的主要终点。当时，Orion公司报告说：“研究人员发现，卡比多巴/左旋多巴组患者发生心肌梗死事件的例数少于Stalevo组患者”，此外，“卡比多巴/左旋多巴组患者发生前列腺癌的病例数也更少”。

 

基于STRIDE-PD试验所传达的该药物可以增大患者前列腺癌风险的信号， FDA发布了一份就此展开调查的早期通告，通告明确指出，应给予同等关注的还包括该试验向我们所传达的第2个信号，即应对该药物的心血管风险进行审查。在3月31日就该药的前列腺癌风险发布的沟通信息中，FDA指出，Stalevo 组患者罹患前列腺癌的比例是9/245(折合3.7%，95%置信区间为1.69%~6.86%)，与之相比，卡比多巴/左旋多巴组患者的这一比例为2/222(0.9%)。FDA尚未完成整个调查。

 

FDA就该药心血管风险发布的沟通信息指出，在STRIDE-PD试验中，在Stalevo组的373例受试者中共有7例心肌梗死和1例心血管相关死亡；与之相比，在卡比多巴/左旋多巴组的372例受试者中无一例出现心脏病发作或心血管相关死亡。

 

正是这一发现促使该机构启动了此项荟萃分析，该荟萃分析整合了从15项临床试验共计4,800例患者中得出的心血管相关研究结果，这些研究均就Stalevo对卡比多巴/左旋多巴进行了比较。

 

FDA在进行分析时使用了由心肌梗死、卒中和心血管相关死亡组成的复合终点，通过该分析，研究人员在恩他卡朋/卡比多巴/左旋多巴组中共发现了27例心血管事件，与之相比，他们在卡比多巴/左旋多巴组仅发现了10例。FDA在对数据进行总结时指出：“可以推算出2者间的相对危险度为2.46(95%置信区间：1.19~5.09)。当研究人员将STRIDE-PD试验从整个分析中移除时，我们发现相对危险度降至1.67(95%置信区间：0.77~3.61)，这一数据便不再具备统计学显著性了”。

 

诺华公司和Orion公司正等待FDA批示

 

在STRIDE-PD研究之后，Orion公司在对既往所有与恩他卡朋相关的研究进行了独立分析后向FDA和EMA提交了相关结果。Orion公司主管研发的高级副总裁Reijo Salonen在一次访谈中说：“我们向FDA提出了建议，但FDA目前还在考虑应采取何种措施”。

 

EMA在今年3月完成了对该药物的安全审查，并决定修改Stalevo的药品特征概要(SPC)。欧洲药品管理局在其官网上发表声明称：“该药的产品信息进行了更新，其中明确指出应慎用Stalevo对缺血性心脏病患者进行治疗”。

 

在对纳入2,082例患者(这些患者均存在剂末症状波动，且均接受了恩他卡朋治疗)的13项双盲研究进行分析的基础上，制药商还对药品特征概要的产品信息部分进行了修订，其指出患者可能出现心脏病发作，但这是一个罕见不良反应(0.43%)，而患者出现其他种类的心脏病或动脉疾病则属于更常见的不良反应(1.54%)。

 

此外，修订后的药品特征概要还指出：“应用左旋多巴/卡比多巴治疗较少见的不良反应包括心律不齐和(或)心悸”，此外，“据对纳入1,955例患者的8项双盲试验所进行的分析表明，无论是单独应用左旋多巴/多巴脱羧酶(DDC)，还是将其和恩他卡朋联用，患者出现心律失常的几率都很高”。

 

在欧洲发售的Stalevo的药品包装说明书也进行了更正，其指出，心律不齐是常见的不良反应。

 

这些标签变动可能为FDA在未来采取措施提供参考。与此同时，美国FDA在其发布的早期安全警告中建议医务人员“定期评估服用Stalevo的患者的心血管系统状态，尤其当患者有心血管病史时”。

 

FDA的困扰在于它目前还无法获得充足的信息。FDA在其发布的沟通信息中两次强调说，这项荟萃分析所纳入的研究不是为评估Stalevo的心血管安全性而设计的。

 

FDA的这一举措似乎表明，其认为在未来还需要进行针对该药物心血管安全性的前瞻性研究，但诺华公司在1封电子邮件中表示：“FDA在目前尚未要求Orion和诺华公司采取任何措施”。

 

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