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Copyright 2010 FDC Reports
日前，欧盟监管机构否决了德国默克制药公司(Merck KGaA)开发的治疗多发性硬化症(MS)口服药克拉屈滨(cladribine)，这一意外的决定使得默克的股价在9月24日上午下跌了近10%，分析师们也纷纷下调了默克的股票评级。
鉴于克拉屈滨于9月3日在澳大利亚顺利获批用于复发-缓解型MS(在澳洲市场的商品名为Movectro)，并且在2010年7月也顺利通过了俄罗斯监管机构的审批，因此人们普遍认为该药也能获得欧盟的批准。而且，美国FDA于9月22日批准了诺华开发的MS口服药芬戈莫德(fingolimod，Gilenya)，这种药与克拉屈滨类似，都是以白细胞为作用靶点，因此这也进一步增加了部分分析师对克拉屈滨的信心。
默克旗下制药公司默克雪兰诺(Merck Serono)的总裁Elmar Schnee在电话采访中表示：“澳大利亚和俄罗斯的监管机构全面批准了口服克拉屈滨用于所有复发-缓解型MS患者，我们提交给他们的临床信息与提交给欧盟监管机构的信息几乎是完全相同的。”Schnee继续说：“然而欧盟却不认可克拉屈滨的效益-风险特征，对此我感到非常意外。”
默克占领MS市场主导地位的计划受挫
虽然Gilenya也尚未在欧盟获批，预计明年才会见分晓，但默克的这次失败可能会令诺华在MS口服药领域抢先一大步。届时，Gilenya将会迅速吞掉默克最重要的产品之一——MS注射剂干扰素β(利比，Rebif)的市场销量，2009年干扰素β的销售额超过了15亿欧元('Merck KGaA And Novartis Back In Horse Race For A First Oral MS Drug To Market,' 'The Pink Sheet' DAILY, July 28, 2010)。
部分医生预测，像Gilenya这样的MS口服药不但使用更加方便，而且疗效确切，很可能会在2年内迅速占领多达1/3的MS市场('The New Oral MS Drugs: The Challenges In Dislodging Biologics,' IN VIVO, November 2009)。与此同时，一些分析师目前也对预测克拉屈滨是否能获得FDA的批准表现得更加谨慎，预计FDA将在今年第4季度公布评审结论。该药于2010年7月获得了FDA的优先评审权。
一名不愿透露姓名的分析师称，因此欧盟的这项决定使默克的整个MS独占地位受到了威胁。这次失败不仅使默克维持MS市场主导地位的计划受挫，还使公司失去了一个重要的增长动力。
曾有人大胆预测口服克拉屈滨的销售额最高将达到15亿美元，其中大约一半都来自欧洲。预计Gilenya的销售额也将在2014年之前达到12亿美元。
风险被过分夸大？
显然，欧洲药品管理局人用医疗产品委员会(CHMP)是担心克拉屈滨可能与淋巴细胞减少症的发病风险增加相关，同时也担心默克开展的纳入了1,326例患者的III期安慰剂对照试验中阳性药物组所出现的4例癌症病例。
默克以及其他一些人都认为监管机构高估了该药的风险。鉴于克拉屈滨的作用机制就是杀灭淋巴细胞从而防止其伤害神经细胞的保护膜，因此淋巴细胞减少症或血液中淋巴细胞异常减少事件也算是意料之中的。Schnee说，默克所提交的数据明确表明了这种淋巴细胞减少风险是“可以控制的”。
Schnee还声称，从统计学上来讲这4例癌症病例(1例黑色素瘤、1例卵巢癌、1例胰腺癌和1例早期宫颈癌)属于“偶然发现”；也就是说，在任何相同数量的人群中都会发现类似数量的病例。Schnee继续说：“我们只是不走运，恰好安慰剂组没有出现任何癌症病例。”
不过，除了风险问题之外，Schnee也承认他们只提交了1项III期安慰剂对照试验，而诺华还提交了一项将Gilenya与干扰素β-1a (Avonex)进行直接对照的试验数据，这“可能也是CHMP委员考虑的因素之一”。
美国依然存在专利风险
欧洲是口服克拉屈滨的主要市场，因为在欧盟获批就意味着将获得10年的市场独占权。
英国伦敦Piper Jaffray公司的分析师称，在美国数据保护的时限可能不会超过2013/2014年，因为克拉屈滨(已有静脉注射剂型出售用于治疗毛细胞性白血病的配方专利已经过期，而从商业上讲使用方法专利“并不能成为延长产品保护期的合理理由”。根据美国的现行法规，已有药物的新型制剂只有3年的数据保护期。默克已经在进一步申请该药的其他专利，据说可以把保护期延长到2024年，但这些申请目前尚未通过。
这可以解释为何部分分析师大大减少了该药的销量预测，甚至是在欧盟公布这一否决决定之前。据Piper Jaffray预计，克拉屈滨2014年的销售额将不足700欧元，但其中大部分都将来自欧洲，因为该药在欧洲的市场独占期更长。
默克表示可能会对欧盟监管机构的决定提出申诉，默克有15天的时间来做出决定，另一种选择便是重新提交来自正在进行中的试验的新数据(在申诉程序中企业不能向CHMP提交新的数据)。但新数据最快也要到明年下半年才能得出，预计是在明年下半年报告关键III期CLARITY试验的拓展部分以及一项针对早期MS患者的III期试验的结果。还有一项在已经接受了干扰素β治疗的患者中开展的II期试验则预计在2012年才能得出结果。
Schnee说，默克将竭尽全力把该药推入欧洲市场，不排除向欧洲各国的监管机构逐一提出申请的可能。Schnee说：“目前有好几种可能性。”
CHMP的这项决定是该委员会在结束了为期3天的会议之后公布的几项决定之一。9月23日，CHMP宣布鉴于葛兰素史克生产的降糖药文迪雅(Avandia)的心血管安全性问题，暂停文迪雅的销售，这一决定比FDA限制处方该药的结果显得更加严厉。(14100923003|"EU Suspends Avandia; Pressure On Open Decision-Making May Stay," The Pink Sheet DAILY, Sept. 23, 2010)。
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