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在顾问委员会针对Orexigen开发的减肥药Contrave所召开的评审会议上，FDA透露其正准备修改减肥药指南草案，尤其是要对有关心血管风险管理目标的内容进行修改。不过，FDA也强调目前已进入评审程序的药物将继续采用草案所规定的标准进行评判。

在于12月7日召开的内分泌与代谢药物顾问委员会评审会议上，FDA第二药物评估办公室副主任Eric Colman说：“为此我们已经做了很多工作，可能会继续对相关指南进行修改。”在这次会议上，专家小组最终以13：7票支持FDA批准Contrave。Orexigen开发的这种纳曲酮/丁氨苯丙酮复方制剂是该顾问委员会讨论的3种待审批减肥药的最后一个品种。
 

顾问委员会投票结果

以11：8票和1张弃权票同意可以在上市后而非上市前开展心血管(CV)结局试验。 在FDA确认可以将这项CV试验纳入审批决定之后，委员会以13：7票支持批准Contrave。

Colman说：“显然，在过去4、5个月里，我们每次在召开委员会评审会议时，许多委员都曾提出可能需要对标准进行修改。”

自今年7月以来，该委员会在对Vivus的Qnexa (芬特明/托吡酯)、Arena的Lorqess (lorcaserin)以及如今的Contrave进行评审的过程中，还有在讨论雅培的Meridia (西布曲明)是否应该因其心血管风险而被撤市的过程中，已经多次查阅了FDA指南的第一手资料并发现了这份指南所存在的不足，为此专家们也提出了一些批评意见("The Skinny On The Obesity Drug Advisory Committees: A Look At The Panelists' Votes," "The Pink Sheet," Dec. 13, 2010)。

专家小组提出的一个主要问题是：这份于2007年颁布的指南草案并未针对减肥药的CV风险设定相应的标准，因此使委员会在权衡某种药物的风险与收益时无据可依。

专家小组还特别建议FDA要求药品的申请方在提交减肥药的上市前申请时确保该药没有达到心血管风险的临界水平，目前FDA已经对糖尿病治疗药物提出了这样的要求。尤其是在评审Meridia的SCOUT试验时，专家小组强烈呼吁FDA制定新的指南("FDA Pressed At Meridia Committee Review To Finalize Obesity Drug Guidance," "The Pink Sheet," Sept. 20, 2010)。 

基于现有证据 

但就目前而言，FDA还是会继续遵照原有的指南草案，而非专家小组所期待的新指南。Colman指出：“毕竟相关企业在过去几年里都是依照指南草案在开展药物的研发工作。”

美国科罗拉多大学的William Hiatt希望在指南中找到心血管影响在减肥药的风险/效益评估方案中到底占有多大的分量，以及FDA到底希望减肥药达到什么样的效果，是降低疾病的发病率还是减轻体重。Hiatt指出，指南草案的引言写道：“长期控制脂肪量的目的是降低疾病的发病率和病死率，使血压、血脂、[Hb]A1c等生物标志物出现可定量的改善。”

无法找到任何治疗收益可以超过心血管风险，即便是肥胖的次要表现得到改善，这最终导致Meridia惨遭撤市("REMS Cannot Save Abbott's Obesity Drug Meridia In Face of Cardiovascular Issues," "The Pink Sheet" DAILY, Oct. 8, 2010)。

Hiatt问道，如果患者达到了减轻体重的目标，那么“研发计划最终证实患病率和病死率都有所降低的意义又有多重要？”而且，“我们是应该重视患病率和病死率的降低，还是应考虑患病率和病死率维持不变？”

就当前Contrave的问题来看，Colman回答道：“我认为我们只需要看这份指南草案的表面意思。指南中并没有要求必须证明某种药物能够降低心血管疾病的发病风险，也没有要求证明它没有使风险超过某一特定的水平。” 

专家小组支持在上市后开展试验 

Contrave的CV问题在于临床试验显示，这种纳曲酮/丁氨苯丙酮的固定剂量缓释型复方制剂没能改善血压和脉搏水平，而这通常是体重下降的关联效应。

鉴于这些研究发现，FDA已经决定要求Orexigen开展一项试验，现在已经开始与Orexigen就如何设计一项随机对照试验以获得有价值的数据展开讨论。
 

心血管结局试验

由于Orexigen目前仍在与FDA讨论这项Contrave心血管结局试验的设计方案，因此尚不清楚该试验的详情。但为了让顾问委员会的专家们确信将来肯定能收集到有价值的数据，Orexigen确实报告了目前有关这项临床随机试验的一些想法： 计划募集10,000 ~ 30,000例受试者 事件发生率约为0.5%~1% 所募集的患者很可能会从治疗中获益并且尽管存在一定程度的肥胖，但出现重大CV事件的风险普遍较低

Colman 说，FDA希望从专家小组那里知道“对于这种药物，是否需要现在就开展一项心血管结局试验，还是目前已经有足够的数据批准其上市，然后在上市之后立即开始试验数据的采集。”11名委员会成员投票支持上市后开展试验，而另外8名委员则倾向于上市前开展试验，还有1名委员弃权。

哈佛大学的Ellen Seely支持上市前开展试验，她担心基于现有数据，可能对药物风险的认识明显不够。Seely指出：“血压和脉搏的升高提示可能存在某些更严重的问题……由于我们不清楚关于事件发生频率的数据，所以我们可能会低估了药物的潜在风险。”

选择支持上市后开展试验的委员主要是出于这样一种考虑：如果要求生产商开展上市前试验可能会对减肥药的研发产生潜在的影响。
 

委员们担心要求开展上市前CV试验可能会对减肥药的研发产生潜在的影响。

埃默里大学的Eric Felner指出：“如果必须开展上市前试验，那么所需的受试者人数和事件发生数将非常庞大。”

Hiatt指出，虽然这项试验的确很重要，但“我很担心这样的要求会对整个减肥药研发界产生影响。”如果企业必须开展一项纳入10,000例患者的试验才能有机会获准上市，那么“我认为这样的要求可能过于苛刻了。”

作为执行委员会主席，美国底特律Henry Ford 医院的Abraham Thomas也认为“这可能会扼杀针对肥胖这一最严重疾病的治疗药物的研发信心。”

上市后试验是促使专家小组投赞成票的关键 

正是由于这项上市后试验，专家小组最终才决定建议FDA批准Contrave上市。

对于Contrave的治疗收益是否大于其风险这一常规问题，NIH的统计学家Michael Proschan问道，如果投了赞成票是否就意味着即便没有开展长期结局试验FDA也会批准其上市。FDA第二药物评估办公室主任Curtis Rosebraugh指出FDA完全有能力要求企业开展一项上市后试验。Rosebraugh表示，由于FDA认为这项试验是有必要开展的，所以“这肯定不会成为空头支票。”

这正是促使数名专家组成员投赞成票的原因所在。美国华盛顿退伍军人医疗中心的Marshall Balish虽然投票表示这项CV结局试验应该在上市前开展，但他也同意支持Contrave上市。Balish解释道，他之所以投了赞成票，是因为“这样一项试验肯定会开展，因此我们就可以界定其风险”，加之FDA也承诺将要求企业开展这项试验。

Hiatt说，他之所以投赞成票“完全是因为企业承诺将开展IV期试验。”体重下降只是一种替代指标，只是改善总体心血管风险的途径之一。要证明这种药物能够降低患病率和病死率的唯一方法就是开展一项大规模试验。

Contrave的疗效指标达到了指南要求 

数名委员会成员指出，Contrave只达到了FDA针对减肥药制定的两项疗效标准中的一项，但这就符合要求了。

Thomas说：“我认为可能应该对指南进行修改，但我们目前不能要求申请方遵循这种还不存在的新指南。他们只能依照现有的指南开展研发工作。”

但其他委员则担心Contrave的疗效水平。美国塞德斯-西奈心脏研究所的Sanjay Kaul争辩道：“该药所产生的减重效果尚不足以抵消其存在的安全性问题，尤其是考虑到患者血压和心率所发出的不良信号。”

Kaul认为，在疗效、心脏代谢特征、血压和心率变化信号等方面，Contrave都与西布曲明很相似，最终也可能会遭遇导致Merdia撤市的相同问题，每次将一种药物撤市都会影响到公众对FDA的信任度，所以“我们在第一次上市评审时就应该把好关。”

密苏里大学的Lamont Weide也提出了这个问题。“如果我们仅凭Contrave的减重效果就批准其上市，那么最终Meridia撤市事件很可能会再次重演，要知道Meridia已被使用了10年，却找不到任何证据证明其改善人体代谢的作用。”

罗彻斯特大学的David Oakes则不赞同这样的观点。他指出，我们不可能“在完全确定所有事情之前不批准任何一种药物上市，因为在我看来，我们的任何一次决定都不是在这种情况下做出的。”他承认，如果事情发展得很糟，那么是有可能必须将这种药物撤市，“这是我们所必须接受的。”

专家小组支持批准Contrave的建议并不能保证FDA会在明年1月31日用户使用费到期之前对该药做出最终决定。在会后召开的分析师电话会议上，虽然Orexigen表示其与FDA的磋商工作进行得很顺利，但同时也预计评审时间可能会被延长("Positive Panel Recommendation For Contrave Could Change Obesity Drug Game," "The Pink Sheet," Dec. 13, 2010)。

委员会成员一再强调在批准Contrave上市后尽快启动这项临床试验的重要性，并且在设计试验方案时必须要得到有价值的数据。Colman向委员们保证：“您们应该相信我们，我们会设计出合理的方案。”

除了要求开展CV试验之外，专家小组还给FDA和Orexigen提出了一系列的建议以确保该药的合理使用，确保患者对药物的安全性问题有一定的认识。具体包括有关药物可能导致痫性发作和自杀倾向的警示语、需避免与某些药物同时使用以及希望获得关于生活质量改善情况的数据。其中一些问题将通过正在制定中的风险评估与减轻策略得到解决 ("Orexigen Offers Robust Contrave Risk Plan To Monitor For Safety Concerns," "The Pink Sheet," Dec. 13, 2010)。

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