着眼肝癌临床实践，探索肿瘤与微环境的互动

大家好！首先向观众介绍一下今天的采访嘉宾。今天采访嘉宾是复旦大学附属中山医院的樊嘉教授。樊嘉教授现在担任复旦大学附属中山医院副院长、肝外科主任、复旦大学器官移植中心副主任。樊教授是上海市十大科学精英、上海市医学领军人才、上海市百名领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市五一劳动奖章获得者。樊教授的科研、发表、写作经验非常丰富。樊教授现担任《中华消化外科杂志》副主编、《中华肝胆外科杂志》副主编。而且最近樊教授刚刚被Cancer Research聘为杂志的编委。樊教授迄今为止共发表SCI论文103篇。我们今天非常有幸请到樊教授，就想请樊教授谈谈您在科研、写作、发表中的心得和体会。谢谢樊教授。

 

问题1：樊教授，您的主要研究方向有哪些？您的选题思路是什么呢？您是如何确定一个新的选题？能否举例子做以说明呢？谢谢。

 

樊嘉教授：我先简单的介绍一下我们现在研究的方向。我是从事肝癌的临床和基础研究的。我们主要的工作是在汤钊猷院士的领导下对肝癌的一些热点、难点问题进行临床和基础的研究。我们研究的主要目的就是针对我们在肝癌当前的治疗方面存在的(问题)以及治疗以后的复发和转移，这也是我们现在研究的一个大难题。不论是肝癌还是其他的实体瘤，都存在这个问题。所以我们近十多年在汤钊猷院士的领导下在进行肝癌复发转移的大方向上做一些具体的针对性的研究。

 

比如，在临床上我们常常会碰到肝癌病人来就诊的时候，大部分病人都是晚期。怎么说明是晚期呢？比如说肝癌门静脉的主枝或者主干伴有癌栓，一旦主枝或主干伴有癌栓，就预示着病人处于晚期，没有特别好的治疗方法。在临床上我们大概有50%-70%的病人都伴有门静脉癌栓，也就意味着这50%-70%的病人没有什么好的治疗方法。所以针对这个问题我们就进行一些从基础到临床的研究。对肝癌门静脉癌栓的形成、肝癌门静脉癌栓手术切除以后的复发以及门静脉癌栓容易复发和转移的这个课题，我们都进行了基础和临床的研究。我们找出了肝癌门静脉癌栓形成的可能原因。另外我们对门静脉癌栓应该如何治疗制定了相应对策。比如我们能够手术切除的我们尽量选择手术切除，不能手术切除的我们可以做肝癌的介入治疗加放射治疗。放射治疗主要是针对肝癌门静脉的癌栓。如果门静脉癌栓在主干和主枝癌栓堵住了以后，我们可以放个支架，把它形成血流再通，然后再做介入治疗。如果门静脉癌栓手术切除以后出现复发、转移以及残余的一些肿瘤，那么我们可以做介入治疗。肝癌门静脉癌栓手术切除以后，我们可以在门静脉置一个泵，可以做持续性的化疗。这些治疗的方法就是基于我们以前临床研究的一些基础，所以给病人带来很多可以治疗的机会。一方面提高了病人的生活质量，另外还提高了这一部分病人的生存率，也给病人的进一步治疗带来了机会和条件。

 

所以我们通过这方面研究就深入体会到，我们的研究必须从临床上发现问题，然后我们再针对临床发现的一些问题做一些基础的研究，这样我们就从临床到基础、再从基础到临床。这个也体现了我们当前研究的转化医学的概念。在我们的研究过程当中，确实使病人在临床上取得比较好的效果，也使病人能够受益。我们已经通过会议、论文和各种交流来推广这个技术、方法，提高了很大一部分肝癌伴有门静脉癌栓病人的生存率。为此我们这项研究获得了国家科技进步二等奖。

 

另外就是我们现在研究的一个热点问题。对实体瘤，我们往往研究肿瘤细胞的本身，比如说从癌的表达、癌的基因这方面去研究。而我们考虑到癌的生长毕竟要有个生长的环境，这个环境我们把它称之为土壤，而把肿瘤称之为种子。所以说要考虑肿瘤这个种子能不能在一定环境下生长。比如为什么有些肿瘤在这个环境下生长的很快，有些肿瘤在这个环境下就不能生长。转移也是一样，为什么肝癌大部分都转移到肺和骨头，而不转移到脾脏也不转移到其他部位呢，是它要有个环境。肝癌大部分都有乙型肝炎病毒感染，在这个情况下病人容易产生肝癌，如果没有感染则不容易产生肝癌。这个就是肿瘤产生的一个环境。更进一步讲的话就是肿瘤生长的一个微环境。就是说这个细胞在什么样的环境下容易生长，环境对肿瘤细胞有什么影响，而肿瘤细胞又对环境有什么影响。

 

我们现在在研究微环境对肝癌的生长、发展和转移的影响。经过我们几年一系列课题的研究，我们发现了许多现象，取得了一些研究成果。我们在国际上一些权威杂志，比如说Journal of Clinical of Oncology、Hepatology、Cancer Research、Clinical Cancer Research等等这些在癌症比较权威的杂志上面发表，还有我们最近马上要接收发表的Gut这个杂志上。所以这些都是我们研究的主要方向。

 

另外我们还针对肿瘤在生长过程当中产生自噬现象，产生凋亡现象。为什么我们通过介入治疗、化疗、生物治疗使大部分肿瘤细胞都能够死亡，而一部分肿瘤细胞就不死亡，它的生命力很强，能够转移到其他部位并停留下来，在环境比较适宜的情况下再次形成肿瘤，然后再发生转移。我们现在研究的热点的就是肝癌的干细胞。所以我现在研究的就是肝癌的干细胞、肝癌的微环境、肝癌的自噬和凋亡这些方面。这三者是相互联系的。我们想通过它们之间的联系发现肿瘤生长、转移、发生和发展的一些机制。通过这些机制的研究，我们来寻找一些新的治疗的方法来阻断它，能够达到控制这些肝癌的转移和复发，防止它发生和发展的效果。这是我们当前研究的热点和重点。

 

在选题方面，考虑到我们单纯研究肝癌细胞本身是不够的，我们还要研究肝癌细胞本身和它所生长的环境，一个是整体的环境，还有一个是生长的某个器官或者组织的微环境。我们在着手研究这些。经过这些研究以后，我们逐渐对肝癌的生长、发生、发展、转移、复发的这些规律有越来越清醒的认识。这样也有利用我们接下来进一步控制、治疗肝癌，给我们提供非常好的实验和临床依据。这是第二个问题。

 

我们的一些课题的设计，我们团队的一些想法、构思，如何设计一个课题？想要撰写比较好的论文并发现结果，我们必须集中在某一点上，不要范围很大。在某一点上能发现这些问题并作深入的研究，但是对某一点进行深入研究的同时，还要考虑在其他方面对它有什么影响。这些都必须要考虑的。所以我们在设计、撰写、做试验的整个过程当中都要牢牢把握住一条主线。我们对一个问题的研究和发现必须要深入，这是一方面。另外一方面，我们必须要有基础。不管是自己研究的基础还是别人研究的基础都必须要借鉴，通过借鉴能够发现一些问题。我们在做试验、做研究的时候，不管是基础试验还是临床研究，我们都能够从中吸取一些养料，给我们提供一些非常好的见解，有利于我们深入研究又不至于走一些弯道。我们最怕的是研究走弯道。有时如果一时考虑的不是很周全，或者有些方面考虑到A没考虑到B，其实A 和B是相互关联的。或者是A和B还有C都是相互影响的，如果仅仅考虑到A的问题，而且认为A就可以解释现象，其实不然。所以我们在考虑问题的时候不能太片面。但是重点研究的时候我们是focus on在某一点上。这个才是我们研究的主要思路。我们做新的研究不断发现新的问题，构思能够比较好、可以有利地支持我们研究的思维方法。

 

问题2：您觉得临床医师应该如何看待基础研究和临床科学研究？您觉得这二者的临床意义何在？谢谢。

 

樊嘉教授：我一再和我们的学生和病人讲：我们作为一个医生是容易的，但是我们要做个好的医生是比较难的。作为外科医生不是技术好就行的。我们的技术当然是一个非常重要的方面，但是我们对疾病要有一个很好的认识，而且对疾病的发生、发展以及规律要有比较深入的认识，认识了以后才成为一个好的医生。

 

我们如何对疾病很好的认识呢？根据以往学的一些书本的知识当然可以对疾病认识比较好，但是书本上面的知识仅仅是停留在几年前的，而且不是你亲自的第一手资料。所以我们要成为一名好的医生，必须要从事一些科研的工作，从事科研工作的同时给你带来的是你对这个疾病的认识得更加深入。你的认识是不是全面、是不是深入而且在不断的提高是很重要的。我们2010年认识的肝癌可能和2015年认识的肝癌是完全不一样的。比如说我2010年认识的肝癌和2000年认识的肝癌也是不一样的，包括它的治疗方法，包括对它的一些基础研究的认识也都不一样的。所以说我们在临床上可能会发现很多的问题，要能解释这些问题，必须要通过基础研究。基础研究了以后能够解释到临床的现象和临床出现的这些问题，临床存在的这些难题。这些难题出现以后我们就可以有针对性的给病人选择治疗方案。我们现在治疗要讲综合治疗、个体化治疗。比如讲个体化治疗，你必须认识每个人的情况。不但是认识整体情况、大体情况、表面情况，我们还要认识它的实质。比如说肝癌的癌细胞生长的环境是怎么样的，每个人都是不一样的。只有这样认识了才会指导他做什么样的治疗。第一步做什么治疗？第二步做什么治疗？应该多长时间随访检查？作为一个医生来讲，这个就是我们做临床研究、基础研究的意义和价值所在。

 

所以我们很希望从事临床工作的医生，不论外科医生还是内科医生还是其他科的医生，都必须对自己领域的一些基础研究要有深入了解，而且要亲自去做一些研究。这样你对自己领域的疾病能够深入了解认识以后，在给病人看病的时候就可以给病人诊断、选择治疗方案都会给病人带来益处。这是我体会的临床医生为什么要做一些科研。从基础研究发现的问题可能能够解释临床，能够指导临床的诊断和治疗，这是毋庸置疑的。在临床上发现了一些问题我们再去做一些深入的研究，即使不能够全面，那么也可以在某一点上再去做研究，我们也能够不断的提高，不断的对它进行一些认识。这就是我对我们作为临床医生要做一些基础研究的观点和看法。

 

问题3：您作为多本杂志的审稿人，您在看稿子的时候会关注哪些问题？

 

樊嘉教授：一些作者在研究的时候，他可能从他的认识和观察上面做一些研究。我从科学的先进性和研究的科学性、适用性来判断。具体到我们做研究写一篇稿子送过来了，不论是英文的还是中文的，我首先看他的研究思路是不是正确。再一个就是看他的研究方法是不是先进，研究的逻辑性是不是非常缜密，然后他对问题的阐述和发现的问题是不是我们以前没有研究过的，是否确实是他先发现的，或者是他的发现对我们将来的研究和临床的指导是不是有价值和意义。这就是我们在审稿过程中应该注意的。当然另外还有他的一些条理性、逻辑性、文字方面等都是非常重要的。

 

问题4：总体来说，您在科研、写作、投稿方面有何心得和体会？

 

樊嘉教授：当然我的科研做的也不好，我主要是从事一些临床工作。对科研的一些认识，首先我还是立足于应用。很基础很理论的一些研究有我们专门搞基础的人员来做研究。而且我们也达不到专门搞基础研究的科学家的水平，所以我们还是立足于应用。第二，我们在考虑问题的时候还是要考虑一些在临床中最常碰到的一些问题、最现实的问题。比如说转移后复发，这就是我们现在临床中碰到的问题，而且我们抓住这个问题就要不断的深入研究。研究的方法可以很多，当然我们也要抓住最先进的一些方法。另外，往往我们的研究人员是一个团队，方向不能够散。即使大方向是对的，但是下面还有小的方向，小的方向也不能散，必须逐个去攻破研究，这样才能够达到一个理想的研究结果。