接种人乳头瘤病毒疫苗引起的肺间质性病变

针对人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的疫苗已经推荐用于宫颈癌的预防。大规模研究也已表明，HPV-16/18AS04-佐剂疫苗（Cervarix）在安全性方面表现良好。另一方面，Cervarix相关的不良作用也已经在在线数据库中进行了登记。肺间质性病变（interstitial lung diseases，ILDs）可发生于应用药物或生物制剂之后。除部分流行性感冒疫苗或卡介苗之外，疫苗罕见出现肺间质性病变。我们报道一例继发于HPV疫苗的肺间质性病变。

 

1.       病例

 

1.1病例表现

 

患者女性，40岁，出现干咳、气短三月。既往无肺部病变病史、无粉尘接触史。已戒烟14年，无非处方药、中草药或补品应用史。

 

一年前，患者曾因宫颈上皮内瘤变行宫颈锥切术。术前胸片（图1a）及肺功能检查结果正常。锥切术后两个月，患者分别按照0、1、6个月的时间进行了三次Cervarix疫苗接种。三次注射之间无不良反应。最后一次注射后3个月，患者出现上述症状。

 

1.2相关检查

 

体检见体温37℃，胸部听诊闻及细啰音，无杵状指及皮疹。动脉血氧饱和度98%，心率70次/分。胸片见双下肺斑片状浸润灶（图1b）。胸部高分辨率CT（HRCT）见支气管周围质实、胸膜下网状阴影及毛玻璃样改变，双下肺较为显著（图2a）。未见蜂窝状改变及牵拉性支气管扩张。高分辨率CT中的影像学表现提示非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）。⁶⁷镓扫描示病变区⁶⁷镓-柠檬酸盐摄取显著增加。

图1.HPV疫苗接种前后胸部影像学检查。接种前胸片（a）无异常。接种后胸片（b）见双下肺斑片状浸润灶。

图2.高分辨率CT扫描。双下肺均可见支气管周围实性变、胸膜下网状阴影、毛玻璃样改变（a）。随访观察11个月后，上述表现减轻（b）。

 

血、尿常规检查结果正常。血清C-反应蛋白、抗核抗体及类风湿因子均处于正常范围。血清中肺间质性疾病特异性生化标记升高，Ⅱ型肺泡细胞表面抗原（Krebs von der Lungen-6，KL-6）2440U/mL（参考值为<500U/mL），肺表面活性蛋白D（surfactant protein-D，SP-D）135ng/mL（参考值为<110ng/mL）。肺功能检查未见阻塞性通气障碍及限制性通气障碍。一氧化碳弥散量降至预计值的74%。正常呼吸下动脉血气分析正常。

 

经支气管肺活检见炎细胞浸润至增厚的肺泡间隔内（图3）。肺泡炎的特点具有一致性。无肉芽肿形成，无嗜酸性粒细胞浸润。上述结果符合非特异性间质性肺炎的组织学表现。支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）细胞总数增至380个/μL，其中淋巴细胞占55%、肺泡巨噬细胞占44%、嗜酸性粒细胞占1%。CD4+/CD8+T细胞的比值为1.02。支气管肺泡灌洗液中未查见微生物，如细菌、真菌或寄生虫。

图3.经支气管肺活检，见肺泡壁增厚伴炎症细胞浸润。

 

1.3诊断

 

亚急性肺间质性病变的所有病因均需排除。患者未曾吸入过有机粉尘，这是外源性过敏性肺泡炎的首要病因。相关检查排除了呼吸道感染、嗜酸性粒细胞性肺病、结节病或胶原血管病的可能。该例肺间质性病变最初诊断为特发性非特异性间质性肺炎。

 

原定进行全身糖皮质激素治疗。出人意料的是，数周内在未经任何治疗的情况下，其症状消退。这一自限性的病程可能是由于停用Cervarix所致。经患者书面同意后，我们对患者进行了随访，希望可以证实与疫苗间的时序性关系。

 

1.4预后及随访

 

11个月后随访，患者完全恢复健康状态。胸片中的斑片状浸润灶逐渐消退、肺活量增加。胸部高分辨率CT见质实灶变小（图2b）。一氧化碳弥散量也逐渐恢复正常。经半定量Naranjo公式对Cervarix药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）的可能性进行了计算。总分为5分，即“可能为”药物不良反应。患者的肺间质性病变无生命危险，且未导致永久性损害。

 

2.       讨论

 

药物所致肺间质性病变，也就是药物不良反应累及了呼吸系统。我们在1990年至2014年的疫苗不良反应事件报告系统（Vaccine Adverse Event Reporting System）数据库中检索到了5例与HPV疫苗相关的肺间质性病变病例（1例为Cervarix所致，4例为Gardasil所致）。本例中药物不良反应的可能性分级为“可能为”。

 

临床表现符合流感疫苗所致肺间质性病变，如支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞增高、病理学证实有肺泡炎症、高分辨率CT上的影像学表现。肺间质性病变的特异性生化标记物（如KL-6及SP-D）也升高。一系列检查排除了肺间质性病变的其他病因。非特异性间质性肺炎常出现于胶原血管病全身性发病之前。不过，迄今为止患者仍无胶原血管病的任何迹象。出于伦理考虑，我们未再进行药物不良反应中最具价值的诊断性检查，即激发试验。因此，我们不能断定该例肺间质性病变是Cervarix所致的“明确”药物不良反应。不过，有很多多次接种的疫苗可能会具有“自然的”再次接触。

 

与可疑药物间的时序性关系，是药物所致肺间质性病变诊断中的关键因素。显然，该例肺间质性病变发生于仅接触HPV疫苗之后。病程中未涉及其他药物。如果可能的话，应避免应用糖皮质激素，以证实仅停用相关疫苗或药物即有效。我们遵循了这一原则，因为患者无呼吸窘迫。停用相关药物后肺间质性病变改善，这一事实提示可能与Cervarix有关。

 

Cervarix相关肺间质性疾病可出现于最后一次接种后，在诊断时达到高峰。一般说来，药物导致的肺间质性疾病具有不同的潜伏期。我们未能确定精确的发病时间，因为疫苗接种前及接种期间未做高分辨率CT扫描。流感疫苗可导致肺间质性病变，潜伏期1至10天。相反，本例肺间质性病变发生于最后一次接种后三个月时。其潜伏期似乎长于流感疫苗的潜伏期。可能的机制有直接毒性作用、T细胞介导的免疫应答，或二者均有。不过，Cervarix的三次剂量不太可能对肺产生持续性细胞毒性作用。相反，淋巴细胞性肺泡炎的存在，提示细胞介导的免疫应答促进了肺间质性病变的发生。卡介苗也可通过牛型分枝杆菌播散导致肺间质性病变。Cervarix不太可能出现这种情况，因为Cervarix是一种无感染能力的重组疫苗。

 

最可能的解释是疫苗重复接种会致敏患者的免疫系统。与流感疫苗及卡介苗不同，Cervarix含有免疫原性较强的AS04佐剂。该成分本身可能是一种容易攻击肺部的抗原。我们推测，该患者在前两次疫苗接种过程中变得对Cervarix敏感。这可能导致最后一次接种后出现了肺间质性病变。迄今为止，尚未发现AS04为佐剂的疫苗与新发慢性疾病或自身免疫性疾病有关。不幸的是，这类情况中并不包括任何类型的肺间质性病变。尚需进一步研究以阐明接种疫苗者肺间质性疾病的发病率。

 

该例Cervarix相关肺间质性疾病临床表现轻，且并未导致永久性损害。这可能是由于该患者相对年轻、且无并发症。相反，流感疫苗导致的肺间质性疾病更多见于老年患者。原有肺部病变可增加发生肺间质性病变的风险。大流行性甲型流感病毒疫苗接种后可发生严重的肺间质性疾病。不过，大部分病例经类固醇治疗可取得较好效果，因此临床预后较好。疫苗所致肺间质性疾病难以识别，因为很少将疫苗视为病原体。所以，注意疫苗药物不良反应的可能性，对于进行适当干预来说非常重要。

 

对HPV疫苗的效果及安全性无需过分担心。该病例报道的目的并非关注Cervarix的不良反应，而是让大家更多的关注意料之外的肺部并发症。当有接种史者主诉持续性呼吸系统症状时，需行胸部影像学检查。此外，肺间质性疾病的发生不伴有已知危险因素，如高龄、原有肺部疾病。这也值得注意，因为健康的年轻女性是接种HPV疫苗的最常见人群。

 

3.       结论

 

Cervarix是一种有效且安全的疫苗，但会有导致肺间质性疾病的风险。如果可能的话，应行胸部影像学检查以避免漏诊肺间质性疾病。

 

爱思唯尔版权所有 未经授权请勿转载！