系统性红斑狼疮合并高钙血症-“一元论”解释复杂临床问题

北京协和医院风湿免疫科  赵丽丹

 

病例摘要

主诉  女性，39岁。主因“雷诺现象12余年，腹痛、发热1周，意识障碍 4 天”入院。

现病史  患者于 1999 年冬季受凉后出现双手雷诺现象，伴双膝关节疼痛，查抗核抗体阳性斑点型 1∶1280，抗核糖核蛋白抗体阳性 1∶16，抗干燥综合征 A抗体阳性 1∶64，诊为“未分化型结缔组织病”。予泼尼松、环磷酰胺治疗 1 年余停药，未长期补钙。

2006年，患者出现面部蝶形红斑伴脱发、光过敏。2011年6月，患者出现持续性右上腹痛伴发热、呕吐，腹部CT示胆囊泥沙样结石，考虑“急性胆囊炎”，抗感染治疗后腹痛缓解，渐出现嗜睡、懒言、反应迟钝、咯血、喘憋。血常规示血红蛋白（从99 g/L到64 g/L）、血小板（103×10⁹/L到29×10⁹/L）进行性下降；血肌酐144 μmol/L，C3、C4 减 低，IgG 29.60 g/L，C反应蛋白78 mg/L，红细胞沉降率102 mm/h；抗核抗体阳性均质斑点型1∶320，抗双链DNA 355 U/ml，抗干燥综合征A抗体阳性1∶4，抗人球蛋白试验阳性；尿常规、脑脊液检查正常。肺部CT示双中下肺弥漫性高密度渗出影，诊断为“系统性红斑狼疮，肺泡出血，神经精神性狼疮”，给予甲基泼尼松龙1 g/d冲击治疗3天，并输注丙种球蛋白。

治疗后患者咯血、憋喘症状缓解，但神志无改善。肺部CT示双肺渗出影吸收，头颅磁共振成像正常。复查：血肌酐110~140 μmol/L，动脉血钙2.02 mmol/L（正常值：1.15~1.35 mmol/L），静脉血钙3.27 mmol/L（正常值：2.13~2.7 mmol/L），血磷1.63 mmol/L（正常值：0.81~1.45 mmol/L）；24 h 尿 钙 4.66 mmol/L，24 h 尿 磷37.52 mmol/L；甲状旁腺素 3.0 pg/ml（正常值：12~65 pg/ml）。99mTc-MIBI 甲状旁腺扫描未见异常，肿瘤相关筛查为阴性，血管紧张素转换酶和甲状腺功能正常。全身骨显像示双肺弥漫性摄取增高（图 1）；纤支镜肺组织活检病理：肺泡内脱落上皮细胞、泡沫细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞增生。甲状旁腺素相关肽1255 pg/ml，同期测定健康人群为3~154 pg/ml，血钙正常的SLE患者为40~894 pg/ml。双能 X线测定骨密度正常。予水化、利尿、降钙素治疗后患者血钙、血肌酐降至正常，神志逐渐恢复。给予泼尼松1 mg/kg、1次/d，静脉输注环磷酰胺0.4 g、每周一次，病情渐趋稳定。

1个月后患者出现双手掌面皮肤、皮下组织增厚变硬，握拳受阻。双手 X 线检查提示双手皮下软组织弥漫性钙化，予羟乙磷酸钠治疗后改善。复查甲状旁腺素相关肽369 pg/ml。

主要诊断  SLE合并高钙血症。

 

诊治思考

问题1  能否诊断为系统性红斑狼疮？

患者为青年女性，病史 12年，先后出现雷诺现象、关节疼痛、脱发、光过敏、面部蝶形红斑。实验室检查血红蛋白、血小板进行性减低，多种自身抗体阳性，Coomb's 试验阳性，补体降低。

按照2009年美国风湿病学会系统性红斑狼疮分类标准，患者诊断明确，病情活动，咯血、喘憋伴血红蛋白快速下降、两肺弥漫渗出，肺泡出血明确等由SLE导致，经激素冲击和静脉注射免疫球蛋白后肺泡出血改善，可证实诊断。

问题 2  肾功能异常是否为狼疮肾炎所致？

肾脏是 SLE 常累及的靶器官，然而本例患者的肾功能异常难以用 SLE 解释。SLE 累及肾脏导致的狼疮肾炎，尿常规表现为蛋白尿和（或）镜下血尿，伴或不伴血肌酐增高。

本例患者多次尿液检查均正常，激素冲击治疗后肺泡出血缓解而肾功能无改善，因此不符合狼疮肾炎特征。患者因高钙血症进行降血钙治疗后，肾功能好转。

问题 3  神志障碍是否为狼疮脑病？

如果 SLE 患者出现神志障碍，首先需考虑狼疮脑病可能性，尤其 SLE 活动期且存在肺泡出血患者。

本病例意识障碍难以用神经精神性狼疮解释，因为无论头颅磁共振成像，还是脑脊液检查均未发现异常，即缺少狼疮脑病的客观证据。而且，激素冲击治疗后患者的神经系统症状迟迟未能缓解，治疗反应也不符合狼疮脑病。

问题 4  SLE患者为何出现高钙血症？

该患者为何会出现高钙血症是本病例的一个诊治难点。

SLE 是以多克隆 B 细胞激活、多种自身抗体产生、免疫复合物沉积导致多系统损伤的自身免疫性疾病。众所周知，SLE 患者多见低钙血症。由于紫外线可加重病情，患者多需避免日晒；肾脏和（或）胃肠受累可影响钙吸收；长期激素治疗可导致钙质流失。若合并甲状旁腺功能减退症，可加重SLE 患者低钙血症。

严重的高钙血症可引起脱水、嗜睡、意识不清、肾功能衰竭等表现，但在 SLE 患者较为罕见。本例患者的精神症状和肾功能异常在血钙纠正后好转，提示高钙血症是首要原因。

然而高钙血症的原因何在？本患者并无钙剂、维生素 D 及利尿剂的用药史，一系列检查也排除了患者合并原发性甲状旁腺功能亢进症、恶性肿瘤及致高钙血症的内分泌性疾病。作为多系统受累疾病，SLE 导致高钙血症的机制可能与患者体内产生甲状旁腺素相关肽或激动型甲状旁腺素受体抗体，导致受体活化继发假性甲状旁腺功能亢进有关。此外，在 SLE 活动期，促炎症细胞因子大量释放，可影响骨转换，导致高钙血症。有些学者认为高钙血症可反映SLE 疾病的活动性，与自身抗体产生和促炎因子水平相关，甚至可作为SLE的首发表现。本例患者伴随SLE病情活动、肺泡出血出现高钙血症、血清甲状旁腺素相关肽升高，而治疗和病情稳定后血钙正常，甲状旁腺素相关肽下降，可佐证这一论断。

与正常人和无高钙血症的SLE 患者相比，本例患者血清甲状旁腺素相关肽明显增高，治疗 1 个月病情稳定后明显下降，可认为高钙血症与甲状旁腺素相关肽水平升高相关。

问题 5  高钙血症的常见原因有哪些？

高钙血症的最常见病因：原发性甲状旁腺功能亢进症；恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨转移瘤等；肉芽肿性疾病，如结节病；内分泌性疾病，如甲状腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤等；Paget 骨病；药物因素，如维生素 D 过量、噻嗪类利尿剂等。

高钙血症可引起精神神经症状及肾脏损害乃至肾功能不全。本例患者经原发病强化治疗无改善，意识障碍和肾功能异常难以用原发病解释。纠正高钙血症后患者神经系统症状和肾功能损害恢复，应考虑为高钙血症所致系统损害。

问题6  骨显像为何会显示双肺高摄取？

患者在 99mTc-MDP 骨显像呈现双肺异常浓聚，经肺部影像学检查、纤维支气管镜和经纤维支气管镜肺活检除外恶性肿瘤。参照文献可知，SLE合并高钙血症的患者 99mTc-MDP骨显像所呈双肺高摄取，常被认为是高钙血症的征象，机制还有待进一步明确。

问题 7  系统性红斑狼疮可出现软组织钙化吗？

结缔组织病的软组织钙化症状以系统性硬化症、CREST综合征、多发性肌炎/皮肌炎为常见，但 SLE 患者出现软组织钙化者并非罕见。迄今为止仅有 30 余例 SLE 软组织钙化报道，多为病程较长的女性患者，好发于四肢和臀部或炎症、损伤部位，也可表现为血管钙化、关节周围钙化和脑实质钙化。钙化可为结节状或弥漫性，破溃溢出牙膏状物或石灰状物，可导致皮肤溃疡、继发感染、关节挛缩。

本例患者在高钙血症后出现软组织钙化，考虑与高钙血症相关，应用羟乙磷酸钠后获得一定效果，可资借鉴。

 

病例启示

郑文洁副教授：本例SLE患者的最大特点是合并高钙血症，在SLE患者实属罕见。通过系列检查排除了本例患者合并原发性甲状旁腺功能亢进症、恶性肿瘤及致高钙血症的内分泌性疾病，亦无药物影响因素，故考虑为SLE疾病所致。相关机制尚不清楚，推测是活动期SLE相关自身抗体作用于甲状旁腺细胞膜受体，激活并分泌甲状旁腺素相关肽，犹如抗磷脂抗体作用于细胞膜受体后干扰正常凝血过程导致血栓形成。

高钙血症可以引起多系统损害，因此对 SLE 合并高钙血症患者除积极治疗原发病，还应采取降低血钙措施。本患者除中枢神经系统、肾脏、皮肤损害外，骨显像呈现双肺弥漫性高摄取，结合文献资料考虑亦是高钙血症的表现之一 。