统筹兼顾 优化艾滋病抗病毒治疗

李太生	机构： 北京协和医院感染内科 介绍： 李太生，1963年出生于河南省林县（今林州市）。1984年毕业于广州中山医科大学，并获学士学位。1990年获中国协和医科大学硕士学位，93年至99年在法国巴黎PITIE医院学习工作，并获博士学位。1998年被法国授予"优秀外国医师奖--维多利亚雨果奖"，是首次获得该奖的中国人。现为北京协和医院内科学系副主任、感染内科副主任和艾滋病诊疗中心主任。任卫生部艾滋病临床专家组副组长和卫生部艾滋病专家咨询委员会临床组副组长，中华医学会传染病与寄生虫分会常委兼艾滋病学组组长、中华医学会热带病和寄生虫分会常委，是我国著名的感染疾病专家和艾滋病专家。

▲ 北京协和医院感染内科 李太生

艾滋病已成为类似高血压、糖尿病等不能根治但可以长期控制的慢性疾病。高效联合抗逆转录病毒治疗俗称“鸡尾酒疗法”（HAART），是目前已证实治疗艾滋病最有效的方法。研究显示，艾滋病患者在有效的抗病毒治疗下，平均寿命能延长数十年。

近年来，随着抗病毒治疗的开展，我国艾滋病患者的死亡率已明显下降，但目前我国的抗病毒治疗仍存在一系列严峻的挑战，笔者就如何提高抗病毒治疗成功率分享体会。

抗病毒治疗显成效 但面临发展瓶颈

>>> 我国艾滋病抗病毒治疗发展史

我国HAART 始于1999年底，但多数患者从2003 年才开始接受治疗，主要使用国家免费治疗药物。目前，全国已有10 余万艾滋病患者接受HAART，患者死亡率显著下降。有研究表明，治疗后血液中人类免疫缺陷病毒被完全抑制的感染者，预期生存时间可达30~40 年甚至更长。随着抗病毒治疗在我国的广泛开展，多个艾滋病防治示范基地在全国范围内成立，一批有较高水平的艾滋病治疗队伍已经建立。

2005 年，由国内艾滋病专家编写的《中国艾滋病诊疗指南》由卫生部公开发布，不仅填补了我国在此领域的空白，也对我国艾滋病的规范化治疗发挥了重要作用。2006 年，以国产药为主的优化方案研究成功并在国内广泛应用，大大提高了治疗成功率。2008 年，我国在一线治疗的基础上，又开展了治疗失败患者的二线抗病毒治疗。

>>> 多种限制形成挑战

艾滋病的抗病毒治疗是个非常复杂的问题，患者需终身用药。我国开展抗人类免疫缺陷病毒治疗较晚，临床可应用药物种类有限，人才队伍和疗效观察手段与国外存在较大差距，临床治疗面临严峻挑战：

☆ 抗病毒药物种类的限制。国际上已有32 种艾滋病抗病毒药物应用于临床，当患者出现药物毒副作用或治疗失败时，可有二线甚至三线治疗方案。而我国的相关药物种类较少，二线治疗只有1 种治疗方案。

☆ 人才队伍建设的限制。目前我国大量艾滋病患者的治疗在农村和基层进行，由于基层单位技术力量和设备条件的限制，造成对部分患者治疗入组标准的掌握、治疗效果的随访和评价不够科学。

☆ 特殊人群，如艾滋病合并乙型/ 丙型肝炎病毒感染、肺结核以及妊娠女性、儿童患者的治疗仍较为困难。

☆ 病毒耐药性的出现。

☆ 疗效评价手段的限制。

秉承效优价廉原则 优化治疗方案

>>> 抗病毒经济负担重

自2003 年我国开展艾滋病免费抗病毒治疗以来，已有15万左右的艾滋病患者接受了治疗。但随着治疗人数的增多，抗病毒治疗费用成为严重的社会负担。

据统计，目前我国每年超过20 亿元艾滋病防治费用中，80% 用于抗病毒治疗，并呈逐年上升之势。卫生部陈竺部长在2012 年3 月23 日召开的2012 年中华医学会专科分会主任委员﹑秘书长工作会议上明确指示：中国是发展中国家，医疗资源有限，医疗的基本国策是保证基本医疗。医疗工作者不能仅研究和推广高端医疗技术和药物，更应该研究和推广应用适合中国国情的医疗技术和药物。因此，笔者认为，今后我国的抗病毒治疗要充分考虑国情，推广应用优化的国产药治疗方案，不再无限制地采用进口药物。

>>> 抗病毒药物不良反应明显

我国一线治疗方案中最常用的药物包括奈伟拉平、齐多夫定和司他夫定，这些药物都有很好的抗病毒效果，但也存在比较明显的毒副作用。艾滋病抗病毒治疗需3 种抗病毒药物联合使用，包括2 个核苷类药物和1 个非核苷类药物或蛋白酶抑制剂。

目前我国临床初治患者最常用的2 个核苷类药物优化组合于2006 年研究成功， 是国产药物司他夫定+ 拉米夫定或齐多夫定 + 拉米夫定，治疗费用低， 包含奈伟拉平的费用， 人均年治疗费用仅1437 元。

齐多夫定和司他夫定均有严重的不良反应，前者主要为骨髓毒性，常发生在初治患者开始治疗6 个月内；后者主要是脂肪萎缩和脂肪异常分布，多见于治疗1 年后。因此，发达国家近年来已推荐首选安全性更好的替诺福韦，齐多夫定作为次选药物，不再推荐使用司他夫定。世界卫生组织也于2009 年建议，有条件的发展中国家要逐渐用替诺福韦取代司他夫定。但由于经济原因，包括非洲在内的很多欠发达国家目前仍在使用司他夫定。2012年在美国第19 届逆转录病毒和机会性感染大会上，非洲专家仍在介绍司他夫定治疗经验。在我国，若用含进口替诺福韦组合方案治疗，年人均治疗费用增加2.6 倍（由1437 元增至3719 元）。

>>> 用药经验及优化方案

奈韦拉平 合并丙型肝炎病毒感染的艾滋病患者使用奈伟拉平可明显增加肝毒性，临床应避免对该类患者使用奈伟拉平；对于治疗前CD4+ 细胞高于250cells/mm3 的患者（无论男性或女性）均要避免使用奈伟拉平，以减少不良反应；开始治疗3 个月内发生肝毒性的机率最大，需严密监测肝功能。

优化联合用药方案 根据齐多夫定和司他夫定的不良反应的特点优化用药方案，在保证疗效的基础上减少治疗风险，成为笔者团队的研究方向。2008年，在国家十一五传染病重大专项资助下，“成人艾滋病抗病毒和免疫重建研究”课题组经过2 年研究，在全国范围内建立了13 家医疗机构为主体的艾滋病临床研究平台。课题组建立了517 例初治患者的一线药物治疗队列研究，肯定了国产药的疗效，并在国际上率先提出以国产药为主的优化治疗方案，即司他夫定+ 拉米夫定+ 奈伟拉平治疗6 个月后更换为齐多夫定+拉米夫定+ 奈伟拉平长期治疗。新方案最大程度地避免了齐多夫定的早期骨髓抑制和司他夫定的长期脂肪营养不良等不良反应，尤其使严重骨髓抑制的风险降低5 倍，患者依从性和耐受性显著提高。

自2010 年成功优化新的国产药一线治疗方案以来，已通过各种方式在国内临床上推广应用，并编写入新版《中国艾滋病诊疗指南》。数据显示，至今全国已有2 万多例初治艾滋病患者按优化方案进行治疗，并取得良好的临床效果。司他夫定+ 拉米夫定+ 奈伟拉平（或依非韦伦）治疗6 个月后更换为齐多夫定+ 拉米夫定+ 奈伟拉平（或依非韦伦）长期持续治疗的方案，应当在全国进一步推广应用。

>>> 丰富二线抗病毒药物种类

目前我国治疗失败后的二线方案只有1 种（ 替诺福韦+拉米夫定+ 洛匹那韦利托那韦），而拉米夫定仍作为一线药物在广泛使用。所以对于一线治疗失败的患者，新换的治疗方案中只有2 个是未用过的药物，而替诺福韦酯由于属于核苷类药物，常会出现交叉耐药性。这样的结果是二线方案可能只是单药( 洛匹那韦利托那韦) 在发挥作用，极可能会在短时间内再次出现耐药，使将来的治疗更加困难。

基于上述分析，为提高长期治疗的成功率，建议增加更多种类的二线药物，使治疗更加合理化。

加强疗效评价力度与可行性

抗病毒治疗效果的评价是治疗成功的保障。目前国际上最好的疗效评价是测定CD4+ 细胞和血浆人类免疫缺陷病毒载量，在国际上已作为艾滋病抗病毒治疗的常规检查项目，但这些项目（尤其是血浆病毒载量的测定）在发展中国家很难全面开展。在我国，接受免费治疗的患者每年只做1次病毒载量检测，这样的检测频率是远远不够的，建议至少每6个月检测一次。

此外，笔者团队初步研究发现，外周血的淋巴细胞数量和CD4+ 细胞呈较好的相关性，CD8+ 细胞的激活亚群CD38 比例和血浆人类免疫缺陷病毒载量也有较好的相关性。因此笔者建议，基层单位也可以应用此类较为简单易行且廉价的检测方法来代替相对复杂、昂贵的CD4+ 细胞和血浆病毒载量测定。

重视临床和患者适宜性评估

医务人员应熟悉艾滋病治疗药物和方案的特点，正确处理药物不良反应，做好抗病毒治疗开始前的准备工作。其中，适宜性评估对抗病毒治疗效果起关键作用：

☆临床适宜性。抗病毒治疗前需明确是否存在需要先处理的临床疾病或状况，如活动性机会感染、严重的慢性疾病等。

☆ 依从性。有调查显示，我国部分地区患者治疗1 年后的抗病毒治疗失败率高达30%，其中相当一部分患者对抗病毒治疗注意事项理解不够，服药依从性差，造成治疗失败和耐药。高度的依从性是良好病毒学结果和临床疗效的前提，为确保抗病毒治疗的疗效，应加强患者用药依从性教育，保证患者的理想治疗依从性。

☆ 基线实验室评估。实验室检测可帮助排除使用某些抗病毒药物的禁忌证。

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