胃癌药物治疗强调分层与协作

▲ 北京大学肿瘤医院 北京市肿瘤防治研究所消化内科 沈琳

随着人们对肿瘤认知的进步，实体瘤的治疗进入了个体化时代。胃癌是亚洲以及我国人群的高发肿瘤，其个体化治疗发展历程明显滞后于其他瘤种，随着对其生物学特征及信号传导通路的深入了解，越来越多的靶向药物开始应用于临床或进入临床研究。但一系列的临床研究失败，使得人们更加关注胃癌的高度异质性，如何实现细胞毒药物和靶向药物在进展期胃癌中的个体化治疗成为近来医生关注和讨论的热点。本文着重关注胃癌生物学特征、药物治疗现状，总结临床研究成功与失败的经验与教训，并展望胃癌药物治疗的发展前景。

治疗药物与方案的个体化选择

化疗药物

随着基因、蛋白等分子水平分析技术的发展，现已发现不同的生物学差异可能与晚期胃癌病理分型以及个体化治疗收益密切相关。如HER2阳性的患者更易发生脑转移等，HER2蛋白、胸苷酸合成酶（TS）表达在Lauren分型中肠型胃癌表达更显著，弥漫型胃癌更易发生腹膜播散转移，这与靶向药物（如曲妥珠单抗）、氟脲嘧啶类药物及治疗模式的选择密切相关，已在ToGA、FLAGS、START研究得到证实。这对临床医生根据患者病理分型以及分子标志物筛选药物进行分层治疗有特别重要的实用价值。

IB Tan等分析了37个胃癌细胞系基因表达谱的差异，最终发现一个含有171个基因的芯片，通过它可将胃癌分为肠型（G-INT）和弥漫型基因亚型（G-DIF）。进一步在521例胃癌患者的组织标本中进行验证，发现肠型和弥漫型基因亚型与临床病理学Lauren分型的一致性为64%，有明显的相关性（P<0.001）。预后分析显示，基因分型有明确的预后意义（P=0.001）。研究者根据患者
胃癌组织的基因谱进行S1/奥沙利铂或S1/顺铂的Ⅱ期临床研究正在进行中。

紫杉醇作为微管靶向药物，无论是单药还是联合用药均能使胃癌患者获益。但在临床治疗中，仍有30%左右患者不能从紫杉醇治疗中获益。如何筛选出对紫杉醇敏感的患者、探索预测其疗效的特异性分子标志物，一直是亟待解决的临床问题。Tuan等在动物模型研究中发现，静脉注射紫杉醇治疗弥漫型胃癌有明显的疗效。Yamaguchi K等在一项Ⅱ期临床研究中，针对32例晚期转移性胃癌患者进行单药紫杉醇化疗（210 mg/m2，每3周）。结果显示，弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效率分别为36%（5/14例）和24%（4/17例）。β微管蛋白Ⅲ型即TUBB3，表达水平与紫杉醇耐药呈正相关。Urano等研究表明，TUBB3在36.4%的胃癌患者中表达阳性，并且TUBB3表达水平与紫杉醇疗效呈负相关。笔者研究团队也发现，胸苷磷酸化酶高表达和TUBB3低表达的胃癌患者应用卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高，总生存也明显延长。

上述研究多为回顾性、亚组分析结果，并未对目前晚期胃癌常用化疗方案在各Lauren分型及分子标志物的应用进行前瞻性的系统研究比较，但现阶段已经有些临床研究针对不同的病理分型进行前瞻性临床随机对照试验。

靶向药物

随着ToGA试验最终结果的发表，开启了胃癌靶向治疗和个体化治疗的新纪元。抗HER2治疗——曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2过表达胃癌患者的首选治疗。但随着用药人群的增加以及用药时间的延长，原发以及继发耐药问题将会出现，如何减少或克服耐药，是未来研究的重点之一。近年来的关注问题还包括与另一单抗——帕妥珠单抗的联合、HER3的协同或C-met抑制剂的联合等。

近几年一系列靶向药物在晚期胃癌患者的临床研究结果令人沮丧。分析其原因，发现有许多共性。

VEGF单抗 贝伐珠单抗联合化疗的研究，没有选择特定的人群，未关注东西方胃癌患者的差异。

mTOR抑制剂 依维莫司作为细胞信号转导下游路径中的关键靶点，也在肾癌、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）中显示了很好的疗效，但因未关注胃癌的异质性，没有选择特定人群，最后临床研究未显示出其单药在胃癌二、三线治疗中的作用。

EGFR单抗 西妥昔单抗联合化疗在我国Ⅱ期临床研究显示了部分患者疗效的前景，并发现TGFa表达与疗效相关。但Ⅲ期研究并未筛选患者，研究失败的消息，令人遗憾。同样没有筛选分子标志物的另一EGFR单抗——帕尼单抗联合化疗治疗晚期胃癌患者也遭遇失败。

小分子酪氨酸激酶抑制剂 拉帕替尼联合紫杉醇二线治疗HER2阳性胃癌患者的研究，虽针对特定人群，但可能由于忽略了小分子酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合过程中，一系列分子调控的变化等在一系列临床研究中发生的未能解释的问题，或研究设计等问题，结果以失败告终。舒尼替尼等也是同样的命运，一系列靶向药物在胃癌治疗中的节节失败告知临床医生，针对胃癌这一异质性特别强的肿瘤，沿用传统方法，想让所有患者都能从同一治疗中获益是不可能的。

小分子多靶点抑制剂 该类药物Apatinib在晚期胃癌二、三线治疗的Ⅱ期临床研究显示出很好前景，但安全性和可靠性有待Ⅲ期研究的结果。

VEGFR2单抗 Ramucirumab二线治疗晚期胃癌的Ⅲ期国际多中心研究结果显示，Ramucirumab组（238例）与安慰剂组（117例）的中位总生存分别为5.2 个月和3.8个月（HR=0.776，95%CI：0.603~0.998，P=0.0473），中位无进展生存分别为2.1个月和1.3个月（HR=0.483，95%CI：0.376~0.620，P<0.0001），病控制率分别为49%和23%（P<0.0001）。除高血压和低钠血症外，其他不良反应未见明显增加。结果显示出Ramucirumab在胃癌二线治疗中的应用前景，但因缺乏受益人群的选择，将来尚需探索不同分层人群的选择。

C-met抑制剂 去年ASCO会议报道的C-met抑制剂——HGF/SF单抗，Rilotumumab联合化疗在晚期胃癌中显示出很好前景，特别是C-met高表达患者，获益更加明显。近期相关研究表明，C-met在胃癌患者的表达水平与预后密切相关，晚期胃癌患者表达率高达50%以上，基因扩增水平17%左右。未来进行的大型临床研究定将筛选C-met高表达或高扩增人群，这也是近年分子靶向治疗研究的临床热点！

多学科综合治疗的个体化实施

术后辅助化疗是改善局部进展期胃癌患者的重要方法。目前来自于ACTs-GC和CLASSIC研究证据的一是S-1单药，另是XELOX方案，两项研究均显示Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者D2术后辅助化疗可提高3年无疾病生存率达10%~14%，但显然不是所有患者均能从辅助化疗中获益。虽然亚组分析有一点启示：分期较晚、肿瘤负荷量较大的患者，单药尚不足以预防复发和远处转移。在预防局部复发和远处转移方面，XELOX辅助化疗与对照组比较都有显著差异；对于没有淋巴结转移的患者，XELOX辅助化疗与对照组比较并无明显差异；女性患者以及腹膜转移患者的获益率也稍低于局部复发和远处转移患者。这对临床实践中根据患者分期情况来选择辅助化疗药物和方案有重要指导意义，但问题是哪类患者获益？谁更合适选择替吉奥还是XELOX方案？

近年更关注进一步的肿瘤分子分型研究，肿瘤TP、TS、ERCC1、HER2、IGFR、PTEN、C-met等表达等与药物疗效及预后相关，但因术后辅助化疗近期疗效评价观察困难，使得胃癌术后辅助化疗个体化要求更为迫切。除长期随访外，目前诸多临床研究多结合术前新辅助化疗的疗效及肿瘤分子标志物分型等手段，有望使不同体质、不同生物学类型、不同预后的胃癌患者得到合理的辅助化疗，以便进一步提高胃癌治愈水平。但个体化辅助治疗研究的临床操作难度大，医生既要选择药物疗效，还要关注药物安全性以及长期毒性（如第二肿瘤、生殖影响等），观察周期太长，且有待于多个学科的合作，未来路程还很长。因此短时期内可能尚需参照晚期胃癌个体化药物治疗研究结果以及对新辅助治疗的反应作为指导依据。

小结

在所有的实体瘤中，胃癌预后较差，异质性很强，药物敏感性较差，对个体化要求较强。因此临床研究和临床实践中必须关注患者以及肿瘤特征，合理且个体化地选择药物，才有可能使患者真正获益，并延长生存。现有条件下可供临床医生个体化选择治疗药物的依据很少，所以除研究外，还可根据患者的临床特征选择药物，并根据治疗目标、患者对药物治疗反应和不良反应调整用药，同时注意多学科协作，关注局部治疗对晚期患者的作用，如姑息放疗。对于局限肝转移且血供丰富者，可考虑经导管动脉化疗栓塞结合射频消融等，个别患者或有机会接受R0手术切除。但这些研究结果样本量较小，多为回顾性研究，所以尚需要继续观察验证。