警惕治疗用药潜在交互作用隐患

▲ 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 上海交通大学医学院慢性气道疾病诊治中心 周敏 万欢英

哮喘是呼吸系统常见疾病之一，对全身各系统都有影响。哮喘和心脑血管病有共同的危险因素，包括吸烟、肥胖、天气寒冷等。某些与哮喘有关的炎症、炎性介质也参与心脑血管病的发生；哮喘急性发作尤其是危重状态时，伴随的低氧血症和二氧化碳潴留亦会影响心血管系统，造成心衰、心律失常等。此外，哮喘的常规治疗药物，如激素、β2 受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱等会对心血管系统带来一定影响，而心血管病的治疗药物，如阿司匹林、普萘洛尔等也可能诱发哮喘的急性发作。因此，应关注哮喘患者心脑血管病的发病风险、全面评估病情、重视药物疗效和不良反应，以便更好地控制哮喘、减少心脑血管系统并发症。



注重监测哮喘药物的心脑血管系统风险

>>> 糖皮质激素

糖皮质激素是治疗哮喘炎症最重要的药物， 具有调节免疫和保护心脏作用， 也有人使用激素治疗急性心肌梗死、心绞痛、心包疾病， 机制非常复杂。

吸入性糖皮质激素（ICS）治疗可降低女性哮喘患者的心血管病死亡和全因死亡风险。有研究纳入2671 例女性患者，所有患者符合持续性哮喘诊断标准并排除了慢性阻塞性肺疾病，通过问卷描述哮喘诊疗情况。随诊5 年，3.3% 患者死于心血管病（22 例）、癌症（31例） 和其他原因（33 例）。结果表明，在校正各影响因素后，与未接受ICS 治疗者相比，接受ICS 治疗者全因死亡和心血管病死亡风险均较低，但癌症或其他原因相关死亡风险未降低。

但ICS 也有心血管系统不良反应，如高血压等。因此，为减少激素的全身不良反应，除了哮喘急性发作需要全身使用激素外，哮喘慢性持续期主要使用ICS 治疗；对重度持续性哮喘患者，主张大剂量ICS 联合口服最小剂量激素治疗。

>>>β2 受体激动剂

沙丁胺醇具有神经系统兴奋性增高和心率加快的不良反应，因此慎用于心功能不全和高血压患者要。沙美特罗也会引起心悸等不良反应，个别患者或可出现心律失常。富莫特罗的心血管系统不良反应较轻。

沙丁胺醇 沙丁胺醇是短效选择性β2 受体激动剂，有较强的支气管扩张作用，但对心脏的β1 受体也有一定激动作用，增加心率的作用是异丙肾上腺素的1/10。

沙美特罗 长效β2 受体激动剂有和缓慢起效和速效类型，目前临床常用的分别有沙美特罗和富莫特罗两种，二者作用时间长达12 h。

沙美特罗是部分β2 受体激动剂，对心脏的β1 受体也有激动作用，因此也会引起心悸等不良反应，个别患者或可出现心律失常，如房颤、室上性心动过速及期外收缩。沙美特罗吸入剂在国内没有上市，临床应用的主要是和ICS 的复合制剂沙美特罗替卡松粉吸入剂。临床少数敏感型患者会出现心血管不良反应，严重者需要调整用药。

由于沙美特罗是部分β2受体激动剂，且该药不具备明显的量效关系，因此沙美特罗替卡松的最大使用剂量为1 吸/ 次，2 次/d；沙美特罗用量为100 μg/d，超过该剂量并不增加疗效，反而可能增加心血管系统不良反应。

富莫特罗 另一种长效β2 受体激动剂富莫特罗是β2 受体完全激动剂， 它具有速效和长效的特点，因此既可作为维持治疗药物也可作为缓解药物使用。由于富莫特罗对β2 受体激动剂选择性更高，因此心血管系统不良反应较轻。另外，富莫特罗具有明显的量效关系，因此根据病情需要可增加用量，但根据诸多临床研究的结果，目前推荐剂量不超过36 μg/d。

推荐 全球哮喘防治创议指南和欧盟推荐，长效β2 受体激动剂作为吸入激素的附加治疗药物，用于中、重度哮喘患者；主要针对单用吸入激素无法控制的哮喘患者时，需从小剂量开始； 严重高血压、心律失常、心绞痛者禁用。就诊前量使用β2 受体激动剂、心率>120 次/min者，不宜再次使用。

>>> 抗胆碱能药物

抗胆碱能药物具有支气管扩张和治疗气道高分泌的特点，广泛用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者。高血压病、心脏病患者使用抗胆碱能药物时，医生要全面评估呼吸和心脑血管系统功能状态，不能随意使用抗胆碱能药物。

异丙托溴铵 短效抗胆碱药物中使用较多的是异丙托溴铵，其对M 受体的选择性较弱，作用时间持续4 ～ 6 h，因具有抗胆碱作用，也会产生心动过速等不良反应。

噻托溴铵 长效抗胆碱药物噻托溴铵目前主要用于慢性阻塞性肺疾病研究， 对哮喘的治疗效益目前处于国际多中心研究阶段。该药对M3受体具有高选择性， 作用时间长达24 h。

有小样本研究发现噻托溴铵可能增加心血管病和卒中风险。但一项对来自29 个安慰剂临床对照试验、13 500 例荟萃分析显示，噻托溴铵治疗组卒中发生率为8‰ / 人年，安慰剂组为6‰ / 人年（P＞ 0.05）。UPLIFT 研究也对该药的心血管不良事件进行观察，发现噻托溴铵组心血管不良事件发生率低于对照组，临床安全性较好。

>>> 氨茶碱

特定浓度下使用氨茶碱是安全的， 但氨茶碱的代谢受很多因素影响， 不良反应也具有个体差异。尤其老年人服用氨茶碱的危险性显著，更重要的是老年人合并症较多、服用药物多， 可能出现茶碱中毒反应。

临床医生使用氨茶碱时，需要监测茶碱浓度，尽量不选择静脉推注途径。剂量过大或静注、静滴过快时，对心脏有强烈的兴奋作用，会引起头晕、心悸、心律失常、血压骤然降低，严重者出现惊厥、抽搐。对氨茶碱敏感的患者，即使未过量，也可能出现躁动不安、失眠等中枢兴奋症状。



心脑血管药物或可诱发哮喘

药源性哮喘的诊断需要具备以下条件：（1）具有明确用药史；（2）应用某种药物后几分钟至几天内出现哮喘发作或哮喘加重；（3）停用药物并给予治疗后哮喘迅速缓解；（4）再次用同类药物哮喘再发；（5）常伴有过敏反应的其他临床表现，如皮疹等。很多心脑血管药物可能诱发哮喘。一项对341 例药源性哮喘患者的分析发现，16.7% 哮喘因使用心脑血管药物诱发，如阿司匹林、卡托普利、普萘洛尔、复方丹参、胺碘酮、氟桂利嗪、低分子右旋糖酐等。

>>> 阿司匹林

阿司匹林是诱发哮喘最常见的药物，阿司匹林哮喘占哮喘患者的2%。国外发病率更高，达20% 左右。早在1922 年，Widol 描述过这种临床表现。1976 年，Samter 将阿司匹林过敏、支气管哮喘、鼻息肉称为三联征，也称Samter 综合征。

口服小剂量阿司匹林可预防血栓形成及治疗缺血性心脏病、脑动脉硬化，因而老年患者使用阿司匹林较多，但这类解热镇痛药都可导致哮喘的发生。阿司匹林主要通过抑制前列腺素的合成，使半胱氨酸白三烯的产生显著增加，半胱氨酸白三烯具有强烈的支气管平滑肌收缩作用，从而导致哮喘发作。同时，合并鼻息肉的哮喘患者需慎用阿司匹林。

>>>β 受体阻滞剂

老年人易患心血管病，使用β1 受体阻滞剂的患者很多。如普萘洛尔是非选择性β 受体阻滞剂，长期使用容易导致支气管平滑肌β2受体功能低下，从而导致支气管痉挛。由其诱发重症哮喘的报道也并不少见。

>>> 血管紧张素转换酶抑制剂

用于治疗高血压病的血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利、依那普利等，偶可引起哮喘，一旦发生，症状相当严重。约半数以上的患者，在使用血管紧张素转换酶抑制剂的2 周内出现哮喘症状，常伴随其他不良反应，如剧烈咳嗽、鼻炎、血管性水肿等，须及时停药。

哮喘和心脑血管病关系密切。两种疾病的危险因素、诱发因素、合并症以及治疗药物之间都有相互的影响，因此在治疗哮喘的过程中需要综合评估、全面考虑全身各系统的情况，以保证最佳的疗效和最小的不良反应。