哮喘相关心血管事件当辨因防治

▲ 阜外心血管病医院血栓中心 荆志成

编者按：近期，《美国流行病学杂志》发表的一项研究显示，哮喘患者的冠心病、心衰风险分别增加1.4 和1.2 倍，而性别和哮喘治疗药物（单用口服皮质类固醇或联合用药）在其中扮演了重要角色（Am J Epidemiol.2012,176:1014）。既往大部分研究认为，哮喘在心血管事件中起“推波助澜”的作用。该研究发表再次使哮喘和心血管事件两者间的错综关系“浮出水面”。哮喘和心血管事件究竟是何关系？发生交互作用的机制是什么？临床如何处理？本报特邀阜外心血管病医院血栓中心荆志成教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科万欢英教授（详见16 版）分别从各自领域进行阐述。

哮喘及治疗潜在心血管风险 频获佐证

目前，医学界对于哮喘是否增加心血管事件风险仍存一定争议。除美国Kaiser Permanente 医疗保健项目的研究结果外，瑞典关于严重哮喘患者的研究也发现，接受口服激素治疗1 年以上，缺血性心肌病发生率明显上升，女性患者尤为显著。澳大利亚一项关于住院哮喘患者出院后随访研究显示，哮喘致缺血性心肌病相关死亡率上升。加拿大学者发现，职业相关性哮喘可增加冠心病的住院率。美国加利福尼亚大学研究提示，在女性患者中，哮喘使冠心病风险增加1.22 倍，男性患者却未发生类似风险。但《胸科》杂志发表的研究指出，在中年患者中，哮喘不是冠心病的独立危险因素。美国心血管健康研究也发现，在老年患者中，哮喘并不增加心血管事件的发生率。

虽然存有争议，哮喘和心血管事件两大心肺疾病之间肯定有着千丝万缕的关联，值得关注。目前，国内对于哮喘和心血管事件相关性的关注度经验欠缺，需要进一步深入观察研究。

哮喘更易继发肺栓塞 事出有因

目前，心血管科越来越关注两者间的关系，特别是肺循环领域。由于哮喘是慢性气道炎症性疾病， 本身可增加潜在肺动脉高压风险。超声心动图相关研究显示，哮喘患者的三尖瓣反流比例较正常人群明显增高，达到41.4%；哮喘早期即可影响右室收缩功能，且影响程度和肺功能存在相关性。不仅如此，哮喘也可增加肺栓塞概率。

2012 年，《欧洲呼吸杂志》发表的一项研究显示，与一般人群相比，严重哮喘患者发生肺栓塞的风险增加9 倍，轻、中度哮喘患者肺栓塞风险增加3.5 倍。该研究还发现，口服糖皮质激素是肺栓塞的潜在风险因素。（Eur Respir J.2012年12 月20 日在线版）

此项研究于2010 年12 月至2011 年5 月纳入648 例荷兰哮喘门诊患者。在常规随访时填写一份调查问卷，包括肺栓塞和下肢深静脉血栓病史，抗凝药物使用情况，静脉血栓栓塞危险因素和一些哮喘相关问题。结果显示，轻、中度哮喘患者和重症哮喘患者首次发生下肢深静脉血栓平均年龄均为39 岁；重症哮喘患者的肺栓塞发生率为0.93/ 千人年，轻中度哮喘患者发生率为0.33/ 千人年，普通人群为0.18/ 千人年。多元Cox 回归分析提示，严重哮喘和使用口服糖皮质激素是肺栓塞的危险因素。

第一作者荷兰阿姆斯特丹学术医疗中心呼吸科Majoor 博士指出，考虑到本研究中首次发生肺栓塞患者的年龄偏低，研究人员建议临床医生应提高对肺栓塞的诊断意识，尤其是对重症哮喘患者。他们还建议对依赖强的松治疗的哮喘患者进行肺栓塞预防。


重度哮喘增加肺栓塞发生风险，特别是长期口服激素的患者。由于肺循环疾病（包括肺动脉高压和肺栓塞）一旦发生，大部分患者病情严重，治疗存在困难，所以更应在源头关注高危基础疾病，如哮喘。虽然哮喘和心血管事件两者之间或非强烈相关，但临床医生仍须高度警惕和早期干预。

哮喘诱发心血管事件 或源于四大共有机制

哮喘和心血管病在发病机制方面存在一定的交叉性，可能原因包括四点。

第一，肺通气功能障碍，特别是通气功能快速下降，是心血管病死亡和致死性心肌梗死的独立危险因素。众所周知，哮喘是造成肺通气功能障碍主要疾病之一，且哮喘持续发作可引起严重低氧血症，低氧血症又可进一步诱发甚至加重心血管病。

第二，心血管病、哮喘的发病机制都涉及炎症。哮喘患者体内白介素6 和肿瘤坏死因子α 升高明显，而这两个炎症因子在动脉粥样硬化发生、发展过程中亦起到重要作用。

第三，众多研究发现，女性哮喘患者更易发生心血管事件，这提示性别因素在其中可能扮演了重要角色。但因为女性是心血管事件的保护性别， 而在哮喘中似乎又是一个易并发心血管事件的角色，故确切机制还需深入探讨。

第四，肥大细胞是参与超敏反应的重要细胞成分, 与哮喘发生密切相关。而目前研究发现，肥大细胞同时参与动脉粥样硬化、缺血再灌注、肺动脉高压。因而肥大细胞有可能是哮喘和心血管事件的共同靶细胞。

总之，两类疾病发生、发展过程中有着很多共同点，这些共同点或可解释临床哮喘和心血管事件的相关性。

加强定期筛查和规范治疗 谋求双赢

哮喘是一种常见呼吸道病，目前全球哮喘患者约3 亿人，我国约3000 万。基数如此庞大的疾病群体高发心血管病危险，是一件灾难性事件。如何降低哮喘患者的潜在心血管风险，值得深思。

第一，哮喘是心血管病患者的高危因素，涉及炎症和缺氧，对心肌细胞和血管代谢存在不良影响，因此对哮喘患者定期筛查相关心血管病至关重要。

第二，由于心血管病患者常见症状是呼吸困难，对于心血管病患者，常规肺功能检查以排除哮喘也是避免误诊的重要策略。

第三，加强哮喘规范化治疗，减少哮喘急性发作，避免诱发心血管病。通过有效的哮喘管理，实现并维持哮喘控制，降低哮喘合并肺心病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等心血管病发生率。

第四，规范口服激素治疗，减少因药物所致的心血管病和血栓性疾病危险。

循证证据链接

哮喘与缺血性心血管事件 Iribarren C等对203 595 例加利福尼亚北部成年哮喘患者和非哮喘人群进行12 年随访研究发现，在校正年龄、性别、种族和合并过敏等因素后，与对照组相比，哮喘患者冠心病发生率增加1.4 倍，心衰发生率增加2.14倍，脑血管病发生率增加1.2 倍，全因死亡率增加3.28 倍。

哮喘与动脉粥样硬化 数研究显示，成年女性哮喘患者颈动脉内中膜明显增厚，提示女性哮喘与动脉粥样硬化性疾病有关。还有研究发现，动脉壁硬化可能与哮喘表型有关。一项关于成年和儿童期发病的哮喘患者冠心病和卒中风险的研究发现，在不吸烟的哮喘患者中，成年女性的冠心病和卒中发病风险增加2 倍；儿童期男性和女性哮喘患者，冠心病和卒中发病风险并无差别。因此，该项研究认为，哮喘是女性成年期冠心病和卒中的独立危险因素。

哮喘与心律失常 2012 年发表的一项研究结果表明，与非哮喘患者相比，成年哮喘患者心动过速和室性早搏更为常见；采用β2 受体激动剂治疗的哮喘患者，心动过速和室性早搏风险明显增加。该研究纳入158 例成年哮喘患者和6303例非哮喘患者，所有患者均接受全面检查，包括12 导联心电图和肺功能检查。主要终点为心电图证实心律失常，包括心动过速、心动过缓、室性早搏、房颤或房扑。结果显示，哮喘患者心动过速和室性早搏的发生率（分别为3% 和4%）均较非哮喘患者高（分别为0.6% 和2.0%）；两者QT 间期延长的发生率相似（2% 与3%）；74 例采用β2 受体激动剂治疗的哮喘患者中，心动过速和室性早搏更为常见（OR 分别为12.4 和3.7）。

其他相关因素 如环境因素中冷空气，不但是导致哮喘急性发作的重要诱因，也是心脑血管病突发的主要因素。此外，哮喘和心脑血管病常于夜间发病，尤其是凌晨迷走神经兴奋性高，夜间空气干燥，患者发作时均可表现为呼吸困难、胸闷，强迫坐立位，伴有喘鸣音，临床鉴别诊断需谨慎。